Randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung der Blockade spannungsgesteuerter Natriumkanäle während der Operation bei operablem Brustkrebs

Spannungsgesteuerte Natriumkanäle Im Laufe der Jahre gab es immer mehr Beweise dafür, dass ionische Kanäle am onkogenen Prozess beteiligt sind. Unter diesen werden spannungsgesteuerte Natriumkanäle (VGSC), die in nicht-nervösen oder nicht-muskulären Organen exprimiert werden, oft mit dem metastatischen Verhalten verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht.

Über die Expression von VGSCs wurde sowohl in vitro als auch in vivo in einer Reihe von menschlichen Karzinomen, einschließlich Brustkrebs, berichtet. Ionenkanäle sind wichtige Signalmoleküle, die in einer Vielzahl von Geweben exprimiert werden. Sie sind an der Bestimmung einer Vielzahl von Zellfunktionen wie Proliferation, Transport gelöster Stoffe, Volumenkontrolle, Enzymaktivität, Sekretion, Invasion, Genexpression, Erregungs-Kontraktions-Kopplung und interzelluläre Kommunikation beteiligt.4 Die VGSC-Aktivität trägt zu einem großen Teil des zellulären Verhaltens bei, das integraler Bestandteil der Metastasierung ist, einschließlich der Verlängerung von Zellfortsätzen, lateraler Motilität und Galvanotaxis, transversaler Invasion und sekretorischer Membranaktivität.

In der Literatur wurde vielfach über eine Korrelation zwischen Na-Transport und Onkogenese berichtet. 1980 wurde gezeigt, dass transformierte Brustzellen von Mäusen einen 3-fach höheren intrazellulären Natriumgehalt aufweisen als nicht transformierte Zellen.5 Zusätzlich deuten Hinweise darauf hin, dass eine Erhöhung des einwärts gerichteten Natriumstroms durch spannungsgesteuerte Natriumkanäle die Invasionsfähigkeit von Brustkrebs erhöht.6 Auch Wachstum und Proliferation von Mamma-Adenokarzinomzellen können durch Amilorid gehemmt werden, was darauf hindeutet, dass die Aktivität der epithelialen Na-Kanäle (ENaC) mit der Proliferation von Brustkrebszellen korreliert

Aktuelle Beweise deuten darauf hin, dass die VGSC-Aktivität für die Invasivität von Krebszellen notwendig und ausreichend ist8. Eine kürzlich durchgeführte In-vitro-Studie hat gezeigt, dass die menschliche Brustkrebszelllinie MDA MB 231 funktionelle VGSCs exprimiert9. Die molekulare Natur des VGSC und seine funktionelle Relevanz für Brustkrebs in vivo werden derzeit jedoch untersucht.

Es wurde berichtet, dass chirurgische Eingriffe bei Krebs die Ausbreitung von Krebszellen in umgebende Gewebe oder in den Kreislauf induzieren10,11 und Infiltrationsanästhetika können die Immunantwort hemmen12-14. Obwohl der Mechanismus noch aufgeklärt werden muss, haben Infiltrationsanästhetika wie Lidocain eine membranstabilisierende Wirkung (Seeman, 1972), und diese Mittel könnten direkte Auswirkungen auf Krebszellen haben. Daher ist es wichtig, die Auswirkungen von Infiltrationsanästhetika auf das Verhalten der Tumorzellen zu klären.

Häufig verwendete Lokalanästhetika hemmen die VGSCs und besitzen auch eine einzigartige membranstabilisierende Wirkung durch andere unbekannte Mechanismen. Eine Studie von Mammota et al. 15 berichtete, dass Lignocain die Invasionsfähigkeit menschlicher Krebszellen (HT1080, HOS und RPMI-7951) bei Konzentrationen, die bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden (5–20 mM), wirksam hemmte. Lidocain verringerte die Invasionsfähigkeit dieser Zellen, indem es teilweise die Freisetzung von HB-EGF von der Zelloberfläche hemmte, und die Modulation der intrazellulären Ca2+-Konzentration trug zu dieser Wirkung bei. Zusätzlich hemmte Lidocain (5–30 mM), das um die Inokulationsstelle infiltriert war, Lungenmetastasen von murinen Osteosarkom (LM 8)-Zellen in vivo.

Dosis von Lidocain15:

40 mM (1%) Lidocain wird üblicherweise zur Infiltrationsanästhesie bei chirurgischen Eingriffen verwendet. Niedrigere Konzentrationen (1–20 mM) von Lidocain reichten aus, um die Invasionsfähigkeit von Krebszellen zu unterdrücken14. Ein mM Lidocain hemmte die Invasionsfähigkeit von HT1080-Zellen um etwa 50 %, und 20 mM Lidocain hemmten die Invasionsfähigkeit vollständig. Lidocain hemmte auch dosisabhängig die Invasionsfähigkeit von HOS- und RPMI-7951-Zellen, obwohl es bei HOS-Zellen weniger wirksam war. Lignocain übt seine anästhetische Wirkung aus, indem es den Natriumkanal blockiert 16 , jedoch hatten 10 mM Tetrodotoxin (TTX), ein spezifischer Natriumkanalinhibitor, wenig Wirkung auf die Invasionsfähigkeit von HT1080-Zellen. Auch 10 mM Lidocain-N-ethylbromid (NEB), das die Zellmembran nicht passiert, hatte wenig Einfluss auf die Invasionsfähigkeit der Zellen.

Ziele

Hauptziel:

• Bewertung der In-vivo-Fähigkeit von Lokalanästhetika wie Lignocain, die Ausbreitung von Krebszellen während der Operation zu verringern und das krankheitsfreie Intervall zu verbessern

Sekundäres Ziel

• Bewertung der In-vivo-Fähigkeit von Lokalanästhetika wie Lignocain zur Beeinflussung des Langzeitüberlebens.

Methodik / Behandlungsplan

Das Studienmedikament (0,5 % Lidocain 60 mM) wird in der intraoperativen Umgebung getestet, bevor die Operation in einer randomisierten Umgebung getestet wird.:

Arm A: 60 mM 0,5 % Lignocain werden vor der Exzision peritumoral injiziert. Das Lokalanästhetikum sollte auf alle 6 Oberflächen des Tumors und auch innerhalb des Tumors injiziert werden. Warten Sie 7 Minuten auf die Wirkung, gefolgt von der Operation. (Interventionsarm) Arm B: Keine Injektion von Lignocain vor der Exzision (Kontrollarm)