Randomiseret kontrolleret forsøg for at vurdere blokade af spændingsstyrede natriumkanaler under operation i operabel brystkræft

Spændingsstyrede natriumkanaler I årenes løb er der flere beviser for, at ioniske kanaler er involveret i den onkogene proces. Blandt disse er spændingsstyrede natriumkanaler (VGSC) udtrykt i ikke-nervøse eller ikke-muskulære organer ofte forbundet med forskellige kræftformers metastatiske adfærd.

Ekspression af VGSC'er er blevet rapporteret både in vitro og/eller in vivo i en række humane karcinomer, herunder brystkræft Ionkanaler er vigtige signalmolekyler udtrykt i en lang række væv. De er involveret i at bestemme en række cellulære funktioner som spredning, transport af opløst stof, volumenkontrol, enzymaktivitet, sekretion, invasion, genekspression, excitation-kontraktionskobling og intercellulær kommunikation.4 VGSC-aktivitet bidrager til meget cellulær adfærd, der er integreret i metastaser, herunder cellulær procesudvidelse, lateral motilitet og galvanotaxis, tværgående invasion og sekretorisk membranaktivitet.

En sammenhæng mellem Na-transport og onkogenese er blevet rapporteret bredt i litteraturen. I 1980 blev transformerede musebrystceller vist at have 3 gange højere intracellulært natriumindhold end ikke-transformerede celler.5 Yderligere beviser tyder på, at forøgelse af den indadgående natriumstrøm gennem spændingsstyrede natriumkanaler øgede den invasive kapacitet af brystkræft.6 Vækst og proliferation af brystadenokarcinomceller kan også hæmmes af Amiloride, hvilket tyder på, at epitheliale Na-kanalers (ENaC) aktivitet er korreleret med proliferation af brystkræftceller

Aktuelle beviser tyder på, at VGSC-aktivitet er nødvendig og tilstrækkelig til kræftcelleinvasivitet8. En nylig in vitro undersøgelse har vist, at den humane MDA MB 231 brystcancercellelinje udtrykte funktionelle VGSC'er9. Imidlertid er den molekylære natur af VGSC og dens funktionelle relevans for brystkræft in vivo i øjeblikket under undersøgelse.

Kirurgiske operationer for cancer er blevet rapporteret at inducere spredning af cancerceller til omgivende væv eller i kredsløbet10,11, og infiltrationsanæstetika kan hæmme immunrespons12-14. Selvom mekanismen stadig mangler at blive belyst, har infiltrationsanæstetika såsom lidocain membranstabiliserende virkning (Seeman, 1972), og disse midler kan have direkte virkninger på cancerceller. Derfor er det vigtigt at afklare virkningerne af infiltrationsanæstetika på tumorcellernes adfærd.

Almindeligt anvendte lokalbedøvelsesmidler hæmmer VGSC'erne og har også en unik membranstabiliserende virkning gennem andre ukendte mekanismer. En undersøgelse af Mammota et al 15 rapporterede, at lignocain effektivt hæmmede den invasive evne af humane cancerceller (HT1080, HOS og RPMI-7951) i koncentrationer, der blev brugt i kirurgiske operationer (5-20 mM). Lidocain reducerede disse cellers invasionsevne ved delvist at hæmme udskillelsen af ​​HB-EGF fra celleoverfladen, og modulering af intracellulær Ca2+-koncentration bidrog til denne virkning. Derudover infiltrerede lidocain (5-30 mM) omkring inokuleringsstedet, inhiberede pulmonale metastaser af murine osteosarkom (LM 8) celler in vivo.

Dosis af lidocain15:

40 mM (1%) lidokain bruges normalt til infiltrationsanæstesi til kirurgiske operationer. Lavere koncentrationer (1-20 mM) af lidocain var tilstrækkelige til at undertrykke cancercellernes invasive evne14. 1 mM lidocain inhiberede den invasive evne af HT1080-celler med ca. 50 %, og 20 mM lidocain inhiberede invasionsevnen fuldstændigt. Lidocain hæmmede også dosisafhængigt den invasive evne hos HOS- og RPMI-7951-celler, selvom det var mindre effektivt på HOS-celler. Lignocain udøver sin bedøvende virkning ved at blokere natriumkanal 16, men 10 mMof tetrodotoxin (TTX), en specifik natriumkanalhæmmer, havde ringe effekt på HT1080-cellers invasive evne. Ti mM lidocain-N-ethylbromid (NEB), som ikke krydser cellemembranen, havde også ringe effekt på cellernes invasive evne.

Mål

Primært mål:

• At vurdere in vivo evnen af ​​lokale anæstetika som lignocain til at mindske spredningen af ​​kræftceller under operation og forbedre det sygdomsfrie interval

Sekundært mål

• At vurdere in-vivo evnen af ​​lokale anæstetika som lignocain på at påvirke langsigtet overlevelse.

Metode / Behandlingsplan

Studielægemidlet (0,5 % lidocain 60 mM) vil blive testet i den intraoperative indstilling før operationen vil blive testet i en randomiseret indstilling.:

Arm A: 60 mM 0,5 % lignocain vil blive injiceret peritumoralt før excision. Lokalbedøvelsen skal injiceres på alle 6 overflader af tumoren og også inden i tumoren. Vent i 7 minutter på dens handling efterfulgt af operation. (Interventionsarm) Arm B: Ingen injektion af lignocain før excision (kontrolarm)