Gerandomiseerde gecontroleerde studie om blokkade van spanningsafhankelijke natriumkanalen te beoordelen tijdens chirurgie bij operabele borstkanker

Spanningsafhankelijke natriumkanalen In de loop der jaren is er meer bewijs dat ionische kanalen betrokken zijn bij het oncogene proces. Hiervan worden spanningsafhankelijke natriumkanalen (VGSC) die tot expressie worden gebracht in niet-zenuw- of niet-spierorganen vaak geassocieerd met het metastatische gedrag van verschillende kankers.

Expressie van VGSC's is zowel in vitro als in vivo gerapporteerd in een reeks menselijke carcinomen, waaronder borstkanker. Ionenkanalen zijn belangrijke signaalmoleculen die tot expressie worden gebracht in een grote verscheidenheid aan weefsels. Ze zijn betrokken bij het bepalen van een verscheidenheid aan cellulaire functies zoals proliferatie, transport van opgeloste stoffen, volumeregeling, enzymactiviteit, secretie, invasie, genexpressie, excitatie-contractiekoppeling en intercellulaire communicatie.4 VGSC-activiteit draagt ​​bij aan veel cellulair gedrag dat een integraal onderdeel is van metastase, waaronder cellulaire procesuitbreiding, laterale motiliteit en galvanotaxis, transversale invasie en secretoire membraanactiviteit.

Een correlatie tussen Na-transport en oncogenese is uitgebreid gerapporteerd in de literatuur. In 1980 werd aangetoond dat getransformeerde muizenborstcellen een 3 maal hoger intracellulair natriumgehalte hebben dan niet-getransformeerde cellen.5 Bovendien suggereert bewijs dat het verhogen van de binnenwaartse natriumstroom door spanningsafhankelijke natriumkanalen het invasieve vermogen van borstkanker verhoogde.6 Ook kan de groei en proliferatie van mammaire adenocarcinoomcellen worden geremd door Amiloride, wat suggereert dat epitheliale Na-kanalen (ENaC) -activiteit gecorreleerd is met proliferatie van borstkankercellen

Huidig ​​bewijs suggereert dat VGSC-activiteit noodzakelijk en voldoende is voor invasiviteit van kankercellen8. Een recent in vitro onderzoek heeft aangetoond dat de humane MDA MB 231-borstkankercellijn functionele VGSC's tot expressie bracht9. De moleculaire aard van de VGSC en de functionele relevantie ervan voor borstkanker in vivo worden momenteel echter bestudeerd.

Van chirurgische operaties voor kanker is gemeld dat ze de verspreiding van kankercellen in omliggende weefsels of in de bloedsomloop veroorzaken10,11en infiltratie-anesthetica kunnen de immuunrespons remmen12-14. Hoewel het mechanisme nog moet worden opgehelderd, hebben infiltratie-anesthetica zoals lidocaïne een membraanstabiliserende werking (Seeman, 1972) en deze middelen kunnen directe effecten hebben op kankercellen. Daarom is het belangrijk om de effecten van infiltratieanesthetica op het gedrag van de tumorcellen te verduidelijken.

Veelgebruikte lokale anesthetica remmen de VGSC's en hebben ook een unieke membraanstabiliserende werking via andere onbekende mechanismen. Een studie door Mammota et al 15 meldde dat lignocaïne effectief het invasieve vermogen van menselijke kankercellen (HT1080, HOS en RPMI-7951) remde bij concentraties die worden gebruikt bij chirurgische ingrepen (5-20 mM). Lidocaïne verminderde het invasievermogen van deze cellen door gedeeltelijk het afstoten van HB-EGF van het celoppervlak te remmen en modulatie van de intracellulaire Ca2+-concentratie droeg bij aan deze werking. Bovendien remde lidocaïne (5-30 mM), geïnfiltreerd rond de inoculatieplaats, longmetastasen van muriene osteosarcoomcellen (LM 8) in vivo.

Dosis lidocaïne15:

40 mM (1%) lidocaïne wordt meestal gebruikt voor infiltratie-anesthesie voor chirurgische ingrepen. Lagere concentraties (1-20 mM) lidocaïne waren voldoende om het invasieve vermogen van kankercellen te onderdrukken14. Eén mM lidocaïne remde het invasieve vermogen van HT1080-cellen met ongeveer 50%, en 20 mM lidocaïne remde het invasievermogen volledig. Lidocaïne remde ook dosisafhankelijk het invasieve vermogen van HOS- en RPMI-7951-cellen, hoewel het minder effectief was op HOS-cellen. Lignocaïne oefent zijn verdovende werking uit door het natriumkanaal 16 te blokkeren, maar 10 mM tetrodotoxine (TTX), een specifieke natriumkanaalremmer, had weinig effect op het invasieve vermogen van HT1080-cellen. Tien mM lidocaïne-N-ethylbromide (NEB), dat het celmembraan niet passeert, had ook weinig effect op het invasieve vermogen van de cellen.

Doelstellingen

Hoofddoel:

• Om het in-vivo vermogen van lokale anesthetica zoals lidocaïne te beoordelen om de verspreiding van kankercellen tijdens chirurgie te verminderen en het ziektevrije interval te verbeteren

Secundaire doelstelling

• Het in-vivo vermogen van lokale anesthetica, zoals lignocaïne, beoordelen op de overleving op lange termijn.

Methodiek / Behandelplan

Het onderzoeksgeneesmiddel (0,5% lidocaïne 60 mM) zal worden getest in de intraoperatieve setting voorafgaand aan de operatie zal worden getest in een gerandomiseerde setting.:

Arm A: 60 mM lignocaïne 0,5% zal vóór excisie peritumoraal worden geïnjecteerd. Het plaatselijke verdovingsmiddel moet op alle 6 oppervlakken van de tumor en ook in de tumor worden geïnjecteerd. Wacht 7 minuten op de actie gevolgd door een operatie. (Interventie-arm) Arm B: geen injectie van lidocaïne voorafgaand aan excisie (controle-arm)