Randomisert kontrollert forsøk for å vurdere blokkade av spenningsstyrte natriumkanaler under kirurgi i operabel brystkreft

Spenningsstyrte natriumkanaler I løpet av årene er det flere bevis på at ioniske kanaler er involvert i den onkogene prosessen. Blant disse er spenningsgatede natriumkanaler (VGSC) uttrykt i ikke-nervøse eller ikke-muskulære organer ofte assosiert med metastatisk oppførsel til forskjellige kreftformer.

Ekspresjon av VGSC-er er rapportert både in vitro og/eller in vivo i en rekke humane karsinomer, inkludert brystkreft Ionkanaler er viktige signalmolekyler uttrykt i et bredt utvalg av vev. De er involvert i å bestemme en rekke cellulære funksjoner som spredning, transport av oppløste stoffer, volumkontroll, enzymaktivitet, sekresjon, invasjon, genuttrykk, eksitasjons-kontraksjonskobling og intercellulær kommunikasjon.4 VGSC-aktivitet bidrar til mye cellulær atferd som er integrert i metastaser, inkludert cellulær prosessforlengelse, lateral motilitet og galvanotaxis, tverrgående invasjon og sekretorisk membranaktivitet.

En korrelasjon mellom Na-transport og onkogenese er mye rapportert i litteraturen. I 1980 ble transformerte brystceller fra mus vist å ha 3 ganger høyere intracellulært natriuminnhold enn utransformerte celler.5 I tillegg tyder bevis på at økning av den indre natriumstrømmen gjennom spenningsstyrte natriumkanaler økte den invasive kapasiteten til brystkreft.6 Vekst og spredning av brystadenokarsinomceller kan også hemmes av Amiloride, noe som tyder på at epiteliale Na-kanaler (ENaC) aktivitet er korrelert med spredning av brystkreftceller

Nåværende bevis tyder på at VGSC-aktivitet er nødvendig og tilstrekkelig for kreftcelleinvasivitet8. En nylig in vitro-studie har vist at den humane MDA MB 231 brystkreftcellelinjen uttrykte funksjonelle VGSCs9. Imidlertid studeres den molekylære naturen til VGSC og dens funksjonelle relevans for brystkreft in vivo.

Kirurgiske operasjoner for kreft er rapportert å indusere spredning av kreftceller til omkringliggende vev eller i sirkulasjonen10,11 og infiltrasjonsanestetika kan hemme immunrespons12-14. Selv om mekanismen gjenstår å belyse, har infiltrasjonsanestetika som lidokain membranstabiliserende virkning (Seeman, 1972) og disse midlene kan ha direkte effekter på kreftceller. Derfor er det viktig å avklare effekten av infiltrasjonsanestetika på oppførselen til tumorcellene.

Vanlig brukte lokalbedøvelsesmidler hemmer VGSC-ene og har også en unik membranstabiliserende virkning gjennom andre ukjente mekanismer. En studie av Mammota et al 15 rapporterte at lignokain effektivt hemmet den invasive evnen til humane kreftceller (HT1080, HOS og RPMI-7951) i konsentrasjoner brukt i kirurgiske operasjoner (5-20 mM). Lidokain reduserte invasjonsevnen til disse cellene ved delvis å hemme utskillelsen av HB-EGF fra celleoverflaten og modulering av intracellulær Ca2+-konsentrasjon bidro til denne virkningen. I tillegg infiltrerte lidokain (5-30 mM) rundt inokulasjonsstedet, og hemmet lungemetastaser av murine osteosarkomceller (LM 8) in vivo.

Dose lidokain15:

40 mM (1 %) lidokain brukes vanligvis til infiltrasjonsanestesi ved kirurgiske operasjoner. Lavere konsentrasjoner (1-20 mM) av lidokain var tilstrekkelig til å undertrykke den invasive evnen til kreftceller14. Ett mM lidokain hemmet den invasive evnen til HT1080-celler med omtrent 50 %, og 20 mM lidokain hemmet invasjonsevnen fullstendig. Lidokain hemmet også doseavhengig den invasive evnen til HOS- og RPMI-7951-celler, selv om det var mindre effektivt på HOS-celler. Lignokain utøver sin bedøvende virkning ved å blokkere natriumkanal 16, men 10 mMof tetrodotoxin (TTX), en spesifikk natriumkanalhemmer, hadde liten effekt på den invasive evnen til HT1080-celler. Ti mM lidokain-N-etylbromid (NEB), som ikke krysser cellemembranen, hadde også liten effekt på cellenes invasive evne.

Mål

Hovedmål:

• For å vurdere in vivo-evnen til lokale anestetika som lignokain for å redusere spredningen av kreftceller under kirurgi og forbedre det sykdomsfrie intervallet

Sekundært mål

• For å vurdere in vivo-evnen til lokale anestetika som lignokain på å påvirke langsiktig overlevelse.

Metodikk / Behandlingsplan

Studiemedikamentet (0,5 % lidokain 60 mM) vil bli testet i den intraoperative settingen før operasjonen vil bli testet i en randomisert setting.:

Arm A: 60 mM 0,5 % lignokain vil bli injisert peritumoralt før eksisjon. Lokalbedøvelsen bør injiseres på alle 6 overflater av svulsten og også innenfor svulsten. Vent i 7 minutter på handlingen etterfulgt av operasjon. (Intervensjonsarm) Arm B: Ingen injeksjon av lignokain før eksisjon (kontrollarm)