Randomiserat kontrollerat försök för att bedöma blockad av spänningsstyrda natriumkanaler under operation vid operationsbar bröstcancer

Spänningsstyrda natriumkanaler Under årens lopp finns det fler bevis för att jonkanaler är involverade i den onkogena processen. Bland dessa är spänningsstyrda natriumkanaler (VGSC) uttryckta i icke-nervösa eller icke-muskulära organ ofta associerade med metastaserande beteende hos olika cancerformer.

Uttryck av VGSC har rapporterats både in vitro och/eller in vivo i en rad humana karcinom, inklusive bröstcancer Jonkanaler är viktiga signalmolekyler som uttrycks i en mängd olika vävnader. De är involverade i att bestämma en mängd olika cellulära funktioner som proliferation, transport av lösta ämnen, volymkontroll, enzymaktivitet, sekretion, invasion, genuttryck, excitation-kontraktionskoppling och intercellulär kommunikation.4 VGSC-aktivitet bidrar till mycket cellulärt beteende som är integrerat med metastaser, inklusive cellulär processförlängning, lateral motilitet och galvanotaxi, transversell invasion och sekretorisk membranaktivitet.

En korrelation mellan Na-transport och onkogenes har rapporterats allmänt i litteraturen. 1980 visades transformerade bröstceller från mus ha 3 gånger högre intracellulärt natriuminnehåll än otransformerade celler.5 Ytterligare bevis tyder på att ökning av den inåtriktade natriumströmmen genom spänningsstyrda natriumkanaler ökade bröstcancerns invasiva kapacitet.6 Tillväxt och proliferation av bröstadenokarcinomceller kan också hämmas av Amiloride, vilket tyder på att epitelial Na-kanals (ENaC) aktivitet är korrelerad med proliferation av bröstcancerceller

Aktuella bevis tyder på att VGSC-aktivitet är nödvändig och tillräcklig för cancercellinvasivitet8. En nyligen genomförd in vitro-studie har visat att den humana MDA MB 231 bröstcancercellinjen uttryckte funktionella VGSCs9. Men den molekylära naturen hos VGSC och dess funktionella relevans för bröstcancer in vivo studeras för närvarande.

Kirurgiska operationer för cancer har rapporterats inducera spridning av cancerceller till omgivande vävnader eller in i cirkulationen10,11och infiltrationsanestetika kan hämma immunsvar12-14. Även om mekanismen återstår att belysa, har infiltrationsanestetika som lidokain membranstabiliserande verkan (Seeman, 1972) och dessa medel kan ha direkta effekter på cancerceller. Därför är det viktigt att klargöra effekterna av infiltrationsanestetika på beteendet hos tumörcellerna.

Vanligt använda lokalanestetika hämmar VGSC och har också en unik membranstabiliserande verkan genom andra okända mekanismer. En studie av Mammota et al 15 rapporterade att lignokain effektivt hämmade den invasiva förmågan hos humana cancerceller (HT1080, HOS och RPMI-7951) i koncentrationer som användes vid kirurgiska operationer (5-20 mM). Lidokain minskade invasionsförmågan hos dessa celler genom att delvis hämma utsöndringen av HB-EGF från cellytan och modulering av intracellulär Ca2+-koncentration bidrog till denna verkan. Dessutom infiltrerade lidokain (5-30 mM) runt inokuleringsstället, hämmade lungmetastaser från murina osteosarkomceller (LM 8) in vivo.

Dos lidokain15:

40 mM (1 %) lidokain används vanligtvis för infiltrationsanestesi för kirurgiska operationer. Lägre koncentrationer (1-20 mM) av lidokain var tillräckliga för att undertrycka cancercellernas invasiva förmåga14. En mM lidokain hämmade den invasiva förmågan hos HT1080-celler med cirka 50 %, och 20 mM lidokain hämmade invasionsförmågan fullständigt. Lidokain hämmade också dosberoende den invasiva förmågan hos HOS- och RPMI-7951-celler, även om det var mindre effektivt på HOS-celler. Lignokain utövar sin bedövningsverkan genom att blockera natriumkanal 16, men 10 mM tetrodotoxin (TTX), en specifik natriumkanalhämmare, hade liten effekt på den invasiva förmågan hos HT1080-celler. Tio mM lidokain-N-etylbromid (NEB), som inte passerar cellmembranet, hade också liten effekt på cellernas invasiva förmåga.

Mål

Huvudmål:

• Att bedöma förmågan in vivo hos lokalanestetika som lignokain att minska spridningen av cancerceller under operation och förbättra det sjukdomsfria intervallet

Sekundärt mål

• Att bedöma förmågan in vivo hos lokalanestetika som lignokain för att påverka långsiktig överlevnad.

Metodik / Behandlingsplan

Studieläkemedlet (0,5 % lidokain 60 mM) kommer att testas i den intraoperativa miljön innan operationen kommer att testas i en randomiserad miljö.

Arm A: 60 mM 0,5 % lignokain kommer att injiceras peritumoralt före excision. Lokalbedövningen ska injiceras på alla 6 ytor av tumören och även inuti tumören. Vänta i 7 minuter på dess verkan följt av operation. (Interventionsarm) Arm B: Ingen injektion av lignokain före excision (kontrollarm)