Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus jänniterajoitteisten natriumkanavien eston arvioimiseksi leikkauksen aikana operoitavissa olevassa rintasyövässä

Jänniteohjatut natriumkanavat Vuosien mittaan on saatu enemmän todisteita siitä, että ionikanavat osallistuvat onkogeeniseen prosessiin. Näistä ei-hermostoisissa tai ei-lihaksellisissa elimissä ekspressoituvat jänniteohjatut natriumkanavat (VGSC) liittyvät usein eri syöpien metastaattiseen käyttäytymiseen.

VGSC:iden ilmentymistä on raportoitu sekä in vitro että/tai in vivo useissa ihmisen karsinoomissa, mukaan lukien rintasyöpä. Ionikanavat ovat suuria signalointimolekyylejä, joita ilmentyy monissa erilaisissa kudoksissa. Ne osallistuvat useiden solutoimintojen, kuten proliferaation, liuenneen aineen kuljetuksen, tilavuuden säätelyn, entsyymiaktiivisuuden, erittymisen, tunkeutumisen, geenin ilmentymisen, viritys-supistumisen kytkentään ja solujen väliseen viestintään, määrittämiseen. VGSC-aktiivisuus myötävaikuttaa suureen osaan solujen käyttäytymiseen, joka on olennainen metastaaseihin, mukaan lukien soluprosessin laajeneminen, lateraalinen liikkuvuus ja galvanotaksis, poikittaisinvaasio ja erityskalvon aktiivisuus.

Na-kuljetuksen ja onkogeneesin välinen korrelaatio on raportoitu laajasti kirjallisuudessa. Vuonna 1980 muunnetuilla hiiren rintarauhassoluilla osoitettiin olevan 3 kertaa suurempi solunsisäinen natriumpitoisuus kuin muuntamattomissa soluissa.5 Lisäksi todisteet viittaavat siihen, että sisäänpäin suuntautuvan natriumvirran lisääminen jänniteohjattujen natriumkanavien kautta lisäsi rintasyövän invasiivista kapasiteettia. Amiloridilla voidaan myös estää rintarauhasen adenokarsinoomasolujen kasvua ja proliferaatiota, mikä viittaa siihen, että epiteelin Na-kanavien (ENaC) aktiivisuus korreloi rintasyöpäsolujen lisääntymisen kanssa.

Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että VGSC-aktiivisuus on välttämätöntä ja riittävää syöpäsolujen invasiivisuudelle8. Äskettäinen in vitro -tutkimus on osoittanut, että ihmisen MDA MB 231 -rintasyöpäsolulinja ilmensi toiminnallisia VGSC:itä9. VGSC:n molekyylistä luonnetta ja sen toiminnallista merkitystä rintasyövän kannalta in vivo tutkitaan kuitenkin parhaillaan.

Syövän kirurgisten leikkausten on raportoitu aiheuttavan syöpäsolujen leviämistä ympäröiviin kudoksiin tai verenkiertoon10,11 ja infiltraatioanesteetit voivat estää immuunivastetta12-14. Vaikka mekanismi on vielä selvittämättä, infiltraatiopuudutusaineilla, kuten lidokaiinilla, on kalvoa stabiloiva vaikutus (Seeman, 1972) ja näillä aineilla voi olla suoria vaikutuksia syöpäsoluihin. Siksi on tärkeää selvittää infiltraatiopuudutusaineiden vaikutukset kasvainsolujen käyttäytymiseen.

Yleisesti käytetyt paikallispuudutusaineet estävät VGSC:itä ja niillä on myös ainutlaatuinen kalvoa stabiloiva vaikutus muiden tuntemattomien mekanismien kautta. Mammota et al.:n tutkimus 15 raportoi, että lignokaiini esti tehokkaasti ihmisen syöpäsolujen (HT1080, HOS ja RPMI-7951) invasiivista kykyä pitoisuuksilla, joita käytettiin kirurgisissa leikkauksissa (5-20 mM). Lidokaiini vähensi näiden solujen tunkeutumiskykyä estämällä osittain HB-EGF:n irtoamisen solun pinnalta ja solunsisäisen Ca2+-konsentraation säätely vaikutti tähän toimintaan. Lisäksi inokulaatiokohdan ympärille infiltroitunut lidokaiini (5-30 mM) esti hiiren osteosarkooma (LM 8) -solujen keuhkometastaaseja in vivo.

Lidokaiini15-annos:

40 mM (1 %) lidokaiinia käytetään yleensä infiltraatioanestesiassa kirurgisissa leikkauksissa. Lidokaiinin pienemmät pitoisuudet (1-20 mM) olivat riittäviä tukahduttamaan syöpäsolujen invasiivisen kyvyn14. Yksi mM lidokaiini esti HT1080-solujen invasiivista kykyä noin 50 %:lla ja 20 mM lidokaiini esti tunkeutumiskyvyn kokonaan. Lidokaiini esti myös annosriippuvaisesti HOS- ja RPMI-7951-solujen invasiivista kykyä, vaikka se oli vähemmän tehokas HOS-soluissa. Lignokaiini käyttää anesteettista vaikutustaan ​​estämällä natriumkanavan 16, mutta 10 mM tetrodotoksiinilla (TTX), spesifisellä natriumkanavan estäjällä, oli vain vähän vaikutusta HT1080-solujen invasiiviseen kykyyn. Kymmenen mM lidokaiini-N-etyylibromidilla (NEB), joka ei läpäise solukalvoa, oli myös vähän vaikutusta solujen invasiiviseen kykyyn.

Tavoitteet

Ensisijainen tavoite:

• Arvioida paikallispuudutusaineiden, kuten lignokaiinin, kykyä in vivo vähentää syöpäsolujen leviämistä leikkauksen aikana ja parantaa taudista vapaata ajanjaksoa

Toissijainen tavoite

• Arvioida paikallispuudutusaineiden, kuten lignokaiinin, kykyä vaikuttaa pitkän aikavälin eloonjäämiseen in vivo.

Metodologia / Hoitosuunnitelma

Tutkimuslääke (0,5 % lidokaiinia 60 mM) testataan intraoperatiivisessa ympäristössä ennen leikkausta testataan satunnaistetussa ympäristössä.:

Käsivarsi A: 60 mM 0,5-prosenttista lignokaiinia injektoidaan peritumoraalisesti ennen leikkausta. Paikallispuudutusaine tulee ruiskuttaa kasvaimen kaikille kuudelle pinnalle ja myös kasvaimen sisään. Odota 7 minuuttia sen toimintaa ja sen jälkeen leikkausta. (Investointivarsi) Käsi B: Ei lignokaiiniinjektiota ennen leikkausta (Ohjauskäsi)