Essai contrôlé randomisé pour évaluer le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants pendant la chirurgie dans le cancer du sein opérable

Canaux sodiques voltage-dépendants Au fil des ans, il y a de plus en plus de preuves que les canaux ioniques sont impliqués dans le processus oncogène. Parmi ceux-ci, les canaux sodiques voltage-dépendants (VGSC) exprimés dans les organes non nerveux ou non musculaires sont souvent associés au comportement métastatique de différents cancers.

L'expression des VGSC a été rapportée à la fois in vitro et/ou in vivo dans une gamme de carcinomes humains, y compris le cancer du sein. Les canaux ioniques sont des molécules de signalisation majeures exprimées dans une grande variété de tissus. Ils sont impliqués dans la détermination de diverses fonctions cellulaires telles que la prolifération, le transport de solutés, le contrôle du volume, l'activité enzymatique, la sécrétion, l'invasion, l'expression des gènes, le couplage excitation-contraction et la communication intercellulaire.4 L'activité VGSC contribue à une grande partie du comportement cellulaire inhérent à la métastase, y compris l'extension du processus cellulaire, la motilité latérale et la galvanotaxie, l'invasion transversale et l'activité de la membrane sécrétoire.

Une corrélation entre le transport de Na et l'oncogenèse a été largement rapportée dans la littérature. En 1980, il a été démontré que les cellules mammaires de souris transformées avaient une teneur en sodium intracellulaire 3 fois plus élevée que les cellules non transformées.5 De ​​plus, des preuves suggèrent que l'augmentation du courant de sodium entrant à travers les canaux sodiques voltage-dépendants augmentait la capacité invasive du cancer du sein.6 En outre, la croissance et la prolifération des cellules d'adénocarcinome mammaire peuvent être inhibées par l'amiloride, ce qui suggère que l'activité des canaux Na épithéliaux (ENaC) est corrélée à la prolifération des cellules cancéreuses du sein.

Les preuves actuelles suggèrent que l'activité VGSC est nécessaire et suffisante pour l'envahissement des cellules cancéreuses8. Une récente étude in vitro a montré que la lignée cellulaire de cancer du sein humain MDA MB 231 exprimait des VGSC fonctionnelles9. Cependant, la nature moléculaire du VGSC et sa pertinence fonctionnelle pour le cancer du sein in vivo sont actuellement à l'étude.

Il a été rapporté que les opérations chirurgicales pour le cancer induisent la dissémination des cellules cancéreuses dans les tissus environnants ou dans la circulation10,11 et que les anesthésiques d'infiltration peuvent inhiber la réponse immunitaire12-14. Bien que le mécanisme reste à élucider, les anesthésiques d'infiltration tels que la lidocaïne ont une action stabilisatrice de la membrane (Seeman, 1972) et ces agents pourraient avoir des effets directs sur les cellules cancéreuses. Par conséquent, il est important de clarifier les effets des anesthésiques d'infiltration sur le comportement des cellules tumorales.

Les agents anesthésiques locaux couramment utilisés inhibent les VGSC et possèdent également une action unique de stabilisation de la membrane par le biais d'autres mécanismes inconnus. Une étude de Mammota et al 15 a rapporté que la lidocaïne inhibait efficacement la capacité invasive des cellules cancéreuses humaines (HT1080, HOS et RPMI-7951) à des concentrations utilisées dans les opérations chirurgicales (5-20 mM). La lidocaïne a réduit la capacité d'invasion de ces cellules en inhibant partiellement l'excrétion de HB-EGF de la surface cellulaire et la modulation de la concentration intracellulaire de Ca2+ a contribué à cette action. De plus, la lidocaïne (5-30 mM) infiltrée autour du site d'inoculation, a inhibé les métastases pulmonaires des cellules d'ostéosarcome murin (LM 8) in vivo.

Dose de lidocaïne15 :

La lidocaïne 40 mM (1%) est généralement utilisée pour l'anesthésie par infiltration lors d'opérations chirurgicales. Des concentrations plus faibles (1-20 mM) de lidocaïne étaient suffisantes pour supprimer la capacité invasive des cellules cancéreuses14. Un mM de lidocaïne a inhibé la capacité invasive des cellules HT1080 d'environ 50 %, et 20 mM de lidocaïne ont complètement inhibé la capacité d'invasion. La lidocaïne a également inhibé de manière dose-dépendante la capacité invasive des cellules HOS et RPMI-7951, bien qu'elle ait été moins efficace sur les cellules HOS. La lidocaïne exerce son action anesthésique en obstruant le canal sodique 16 cependant, 10 mM de tétrodotoxine (TTX), un inhibiteur spécifique du canal sodique, ont eu peu d'effet sur la capacité invasive des cellules HT1080. 10 mM de lidocaïne-N-éthylbromure (NEB), qui ne traverse pas la membrane cellulaire, a également eu peu d'effet sur la capacité invasive des cellules.

Objectifs

Objectif principal:

• Évaluer la capacité in vivo des agents anesthésiques locaux comme la lidocaïne à diminuer la dissémination des cellules cancéreuses pendant la chirurgie et à améliorer l'intervalle sans maladie

Objectif secondaire

• Évaluer la capacité in vivo des agents anesthésiques locaux comme la lidocaïne à avoir un impact sur la survie à long terme.

Méthodologie / Plan de traitement

Le médicament à l'étude (0,5 % de lidocaïne 60 mM) sera testé dans le cadre peropératoire avant la chirurgie sera testé dans un cadre randomisé :

Bras A : 60 mM de lidocaïne à 0,5 % seront injectés en péritumoral avant l'excision. L'anesthésique local doit être injecté sur les 6 surfaces de la tumeur et également à l'intérieur de la tumeur. Attendez 7 minutes pour son action suivie d'une intervention chirurgicale. (Bras d'intervention) Bras B : Aucune injection de lidocaïne avant l'excision (Bras de contrôle)