Studio controllato randomizzato per valutare il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti durante l'intervento chirurgico nel carcinoma mammario operabile

Canali del sodio voltaggio-dipendenti Nel corso degli anni, ci sono sempre più prove che i canali ionici sono coinvolti nel processo oncogenico. Tra questi, i canali del sodio voltaggio-dipendenti (VGSC) espressi in organi non nervosi o non muscolari sono spesso associati al comportamento metastatico di diversi tumori.

L'espressione di VGSC è stata segnalata sia in vitro che/o in vivo in una serie di carcinomi umani, incluso il cancro al seno I canali ionici sono le principali molecole di segnalazione espresse in un'ampia varietà di tessuti. Sono coinvolti nella determinazione di una varietà di funzioni cellulari come proliferazione, trasporto di soluti, controllo del volume, attività enzimatica, secrezione, invasione, espressione genica, accoppiamento eccitazione-contrazione e comunicazione intercellulare.4 L'attività VGSC contribuisce a gran parte del comportamento cellulare integrale alla metastasi, inclusa l'estensione del processo cellulare, la motilità laterale e la galvanotassi, l'invasione trasversale e l'attività della membrana secretoria.

Una correlazione tra trasporto del Na e oncogenesi è stata ampiamente riportata in letteratura. Nel 1980, è stato dimostrato che le cellule mammarie di topo trasformate hanno un contenuto di sodio intracellulare 3 volte superiore rispetto alle cellule non trasformate. Inoltre, la crescita e la proliferazione delle cellule di adenocarcinoma mammario possono essere inibite dall'amiloride suggerendo che l'attività dei canali epiteliali del Na (ENaC) è correlata alla proliferazione delle cellule del cancro al seno

Le prove attuali suggeriscono che l'attività VGSC è necessaria e sufficiente per l'invasività delle cellule tumorali8. Un recente studio in vitro ha dimostrato che la linea cellulare di carcinoma mammario umano MDA MB 231 esprime VGSC funzionali9. Tuttavia, la natura molecolare del VGSC e la sua rilevanza funzionale per il carcinoma mammario in vivo sono attualmente oggetto di studio.

È stato riportato che gli interventi chirurgici per il cancro inducono la disseminazione delle cellule tumorali nei tessuti circostanti o nella circolazione10,11 e gli anestetici di infiltrazione possono inibire la risposta immunitaria12-14. Sebbene il meccanismo resti da chiarire, gli anestetici di infiltrazione come la lidocaina hanno un'azione stabilizzante della membrana (Seeman, 1972) e questi agenti potrebbero avere effetti diretti sulle cellule tumorali. Pertanto, è importante chiarire gli effetti degli anestetici di infiltrazione sul comportamento delle cellule tumorali.

Gli agenti anestetici locali comunemente usati inibiscono i VGSC e possiedono anche un'azione unica di stabilizzazione della membrana attraverso altri meccanismi sconosciuti. Uno studio di Mammota et al. 15 ha riportato che la lidocaina inibisce efficacemente la capacità invasiva delle cellule tumorali umane (HT1080, HOS e RPMI-7951) alle concentrazioni utilizzate nelle operazioni chirurgiche (5-20 mM). La lidocaina ha ridotto la capacità di invasione di queste cellule inibendo parzialmente lo spargimento di HB-EGF dalla superficie cellulare e la modulazione della concentrazione intracellulare di Ca2+ ha contribuito a questa azione. Inoltre, la lidocaina (5-30 mM) infiltrata attorno al sito di inoculazione, ha inibito le metastasi polmonari delle cellule di osteosarcoma murino (LM 8) in vivo.

Dose di lidocaina15:

La lidocaina 40 mM (1%) viene solitamente utilizzata per l'anestesia da infiltrazione per operazioni chirurgiche. Concentrazioni inferiori (1-20 mM) di lidocaina erano sufficienti per sopprimere la capacità invasiva delle cellule tumorali14. Una lidocaina mM ha inibito la capacità invasiva delle cellule HT1080 di circa il 50% e la lidocaina 20 mM ha inibito completamente la capacità di invasione. La lidocaina ha anche inibito in modo dose-dipendente la capacità invasiva delle cellule HOS e RPMI-7951, sebbene fosse meno efficace sulle cellule HOS. La lignocaina esercita la sua azione anestetica ostruendo il canale del sodio 16, tuttavia, 10 mM di tetrodotossina (TTX), uno specifico inibitore del canale del sodio, ha avuto scarso effetto sulla capacità invasiva delle cellule HT1080. Anche dieci mM di lidocaina-N-etilbromuro (NEB), che non attraversa la membrana cellulare, hanno avuto scarso effetto sulla capacità invasiva delle cellule.

Obiettivi

Obiettivo primario:

• Valutare la capacità in vivo degli agenti anestetici locali come la lidocaina di ridurre la disseminazione delle cellule tumorali durante l'intervento chirurgico e migliorare l'intervallo libero da malattia

Obiettivo secondario

• Valutare la capacità in vivo degli agenti anestetici locali come la lidocaina di influenzare la sopravvivenza a lungo termine.

Metodologia / Piano di trattamento

Il farmaco in studio (lidocaina allo 0,5% 60 mM) sarà testato nel contesto intraoperatorio prima dell'intervento chirurgico sarà testato in un contesto randomizzato.:

Braccio A: 60 mM di lidocaina allo 0,5% verranno iniettati peritumoralmente prima dell'escissione. L'anestetico locale deve essere iniettato su tutte e 6 le superfici del tumore e anche all'interno del tumore. Attendere 7 minuti per la sua azione seguita da un intervento chirurgico. (Braccio di intervento) Braccio B: nessuna iniezione di lidocaina prima dell'escissione (braccio di controllo)