Ensayo controlado aleatorizado para evaluar el bloqueo de los canales de sodio controlados por voltaje durante la cirugía en el cáncer de mama operable

Canales de sodio controlados por voltaje A lo largo de los años, hay más evidencia de que los canales iónicos están involucrados en el proceso oncogénico. Entre estos, los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC) expresados ​​en órganos no nerviosos o no musculares a menudo se asocian con el comportamiento metastásico de diferentes tipos de cáncer.

Se ha informado sobre la expresión de VGSC tanto in vitro como in vivo en una variedad de carcinomas humanos, incluido el cáncer de mama. Los canales iónicos son las principales moléculas de señalización que se expresan en una amplia variedad de tejidos. Están involucrados en la determinación de una variedad de funciones celulares como la proliferación, el transporte de solutos, el control del volumen, la actividad enzimática, la secreción, la invasión, la expresión génica, el acoplamiento de excitación-contracción y la comunicación intercelular.4 La actividad de VGSC contribuye a gran parte del comportamiento celular integral de la metástasis, incluida la extensión del proceso celular, la motilidad lateral y la galvanotaxis, la invasión transversal y la actividad de la membrana secretora.

En la literatura se ha informado ampliamente una correlación entre el transporte de Na y la oncogénesis. En 1980, se demostró que las células mamarias de ratón transformadas tenían un contenido de sodio intracelular 3 veces mayor que las células no transformadas.5 Además, la evidencia sugiere que el aumento de la corriente de entrada de sodio a través de los canales de sodio controlados por voltaje aumentó la capacidad invasiva del cáncer de mama.6 Además, la amilorida puede inhibir el crecimiento y la proliferación de células de adenocarcinoma mamario, lo que sugiere que la actividad de los canales de Na epiteliales (ENaC) se correlaciona con la proliferación de células de cáncer de mama.

La evidencia actual sugiere que la actividad VGSC es necesaria y suficiente para la invasividad de las células cancerosas8. Un estudio in vitro reciente ha demostrado que la línea celular de cáncer de mama MDA MB 231 humana expresó VGSC funcionales9. Sin embargo, la naturaleza molecular del VGSC y su relevancia funcional para el cáncer de mama in vivo están actualmente en estudio.

Se ha informado que las operaciones quirúrgicas para el cáncer inducen la diseminación de células cancerosas en los tejidos circundantes o en la circulación10,11 y los anestésicos de infiltración pueden inhibir la respuesta inmunitaria12-14. Aunque queda por dilucidar el mecanismo, los anestésicos de infiltración como la lidocaína tienen una acción estabilizadora de la membrana (Seeman, 1972) y estos agentes podrían tener efectos directos sobre las células cancerosas. Por lo tanto, es importante aclarar los efectos de los anestésicos de infiltración sobre el comportamiento de las células tumorales.

Los agentes anestésicos locales de uso común inhiben las VGSC y también poseen una acción estabilizadora de membrana única a través de otros mecanismos desconocidos. Un estudio realizado por Mammota et al 15 informó que la lignocaína inhibió efectivamente la capacidad invasiva de las células cancerosas humanas (HT1080, HOS y RPMI-7951) en concentraciones utilizadas en operaciones quirúrgicas (5-20 mM). La lidocaína redujo la capacidad de invasión de estas células al inhibir parcialmente el desprendimiento de HB-EGF de la superficie celular y la modulación de la concentración de Ca2+ intracelular contribuyó a esta acción. Además, la lidocaína (5-30 mM) infiltrada alrededor del sitio de inoculación inhibió las metástasis pulmonares de células de osteosarcoma murino (LM 8) in vivo.

Dosis de lidocaína15:

La lidocaína 40 mM (1%) se usa generalmente para la anestesia de infiltración para operaciones quirúrgicas. Concentraciones más bajas (1-20 mM) de lidocaína fueron suficientes para suprimir la capacidad invasiva de las células cancerosas14. La lidocaína 1 mM inhibió la capacidad invasiva de las células HT1080 en aproximadamente un 50%, y la lidocaína 20 mM inhibió la capacidad invasiva por completo. La lidocaína también inhibió de forma dependiente de la dosis la capacidad invasiva de las células HOS y RPMI-7951, aunque fue menos eficaz en las células HOS. La lidocaína ejerce su acción anestésica al obstruir el canal de sodio 16; sin embargo, 10 mM de tetrodotoxina (TTX), un inhibidor específico del canal de sodio, tuvo poco efecto sobre la capacidad invasiva de las células HT1080. La lidocaína-N-etilbromuro (NEB) diez mM, que no atraviesa la membrana celular, también tuvo poco efecto sobre la capacidad invasiva de las células.

Objetivos

Objetivo primario:

• Evaluar la capacidad in vivo de agentes anestésicos locales como la lignocaína para disminuir la diseminación de células cancerosas durante la cirugía y mejorar el intervalo libre de enfermedad

Objetivo secundario

• Evaluar la capacidad in vivo de agentes anestésicos locales como la lignocaína para afectar la supervivencia a largo plazo.

Metodología / Plan de tratamiento

El fármaco del estudio (lidocaína al 0,5 % 60 mM) se probará en el entorno intraoperatorio antes de la cirugía en un entorno aleatorizado.:

Brazo A: se inyectarán 60 mM de lidocaína al 0,5% por vía peritumoral antes de la escisión. El anestésico local debe inyectarse en las 6 superficies del tumor y también dentro del tumor. Esperar 7 minutos para su acción seguido de cirugía. (Brazo de intervención) Brazo B: Sin inyección de lidocaína antes de la escisión (Brazo de control)