Рандомизированное контролируемое исследование по оценке блокады потенциалзависимых натриевых каналов во время операции по поводу операбельного рака молочной железы

Потенциально-управляемые натриевые каналы За прошедшие годы появилось больше доказательств того, что ионные каналы участвуют в онкогенном процессе. Среди них потенциалзависимые натриевые каналы (VGSC), экспрессируемые в ненервных или немышечных органах, часто связаны с метастатическим поведением различных видов рака.

Сообщалось об экспрессии VGSC как in vitro, так и in vivo в ряде карцином человека, включая рак молочной железы. Ионные каналы являются основными сигнальными молекулами, экспрессируемыми в самых разных тканях. Они участвуют в определении различных клеточных функций, таких как пролиферация, транспорт растворенных веществ, контроль объема, активность ферментов, секреция, инвазия, экспрессия генов, сопряжение возбуждения-сокращения и межклеточная коммуникация. Активность VGSC способствует большей части клеточного поведения, являющегося неотъемлемой частью метастазирования, включая расширение клеточного процесса, латеральную подвижность и гальванотаксис, поперечную инвазию и активность секреторной мембраны.

В литературе широко сообщается о корреляции между транспортом Na и онкогенезом. В 1980 году было показано, что трансформированные клетки молочной железы мыши имеют в 3 раза более высокое внутриклеточное содержание натрия, чем нетрансформированные клетки. 5 Дополнительные данные свидетельствуют о том, что увеличение потока натрия внутрь через потенциалзависимые натриевые каналы увеличивает инвазивную способность рака молочной железы. 6 Кроме того, амилорид может ингибировать рост и пролиферацию клеток аденокарциномы молочной железы, что позволяет предположить, что активность эпителиальных натриевых каналов (ENaC) коррелирует с пролиферацией клеток рака молочной железы.

Текущие данные свидетельствуют о том, что активность VGSC необходима и достаточна для инвазивности раковых клеток8. Недавнее исследование in vitro показало, что клеточная линия рака молочной железы MDA MB 231 человека экспрессирует функциональные VGSCs9. Однако в настоящее время изучается молекулярная природа VGSC и его функциональная значимость для рака молочной железы in vivo.

Сообщалось, что хирургические операции по поводу рака вызывают диссеминацию раковых клеток в окружающие ткани или в кровоток10,11, а инфильтрационные анестетики могут ингибировать иммунный ответ12-14. Хотя механизм еще предстоит выяснить, инфильтрационные анестетики, такие как лидокаин, обладают мембраностабилизирующим действием (Seeman, 1972), и эти агенты могут оказывать прямое воздействие на раковые клетки. Поэтому важно выяснить влияние инфильтрационных анестетиков на поведение опухолевых клеток.

Обычно используемые местные анестетики ингибируют VGSCs, а также обладают уникальным мембраностабилизирующим действием посредством других неизвестных механизмов. Исследование, проведенное Mammota et al. 15, показало, что лигнокаин эффективно ингибирует инвазивную способность раковых клеток человека (HT1080, HOS и RPMI-7951) в концентрациях, используемых при хирургических операциях (5-20 мМ). Лидокаин снижал способность этих клеток к инвазии, частично ингибируя выделение HB-EGF с клеточной поверхности, и модулирование внутриклеточной концентрации Са2+ способствовало этому действию. Кроме того, лидокаин (5-30 мМ), инфильтрированный вокруг места инокуляции, ингибировал легочные метастазы клеток мышиной остеосаркомы (LM 8) in vivo.

Доза лидокаина15:

40 мМ (1%) лидокаина обычно используют для инфильтрационной анестезии при хирургических операциях. Более низкие концентрации (1-20 мМ) лидокаина были достаточны для подавления инвазивной способности раковых клеток14. Один мМ лидокаин ингибировал инвазивную способность клеток НТ1080 примерно на 50%, а 20 мМ лидокаина полностью ингибировали инвазивную способность. Лидокаин также дозозависимо подавлял инвазивную способность клеток HOS и RPMI-7951, хотя он был менее эффективен в отношении клеток HOS. Лидокаин оказывает анестезирующее действие, блокируя натриевые каналы 16, однако 10 мМ тетродотоксина (ТТХ), специфического ингибитора натриевых каналов, мало влияли на инвазивную способность клеток НТ1080. Десять мМ лидокаин-N-этилбромид (NEB), который не проникает через клеточную мембрану, также мало влиял на инвазивную способность клеток.

Цели

Основная цель:

• Оценить in vivo способность местных анестетиков, таких как лигнокаин, уменьшать диссеминацию раковых клеток во время операции и сокращать безрецидивный период.

Второстепенная цель

• Оценить in vivo способность местных анестетиков, таких как лигнокаин, влиять на долгосрочную выживаемость.

Методология/план лечения

Исследуемый препарат (0,5% лидокаин, 60 мМ) будет протестирован в интраоперационных условиях до операции и будет протестирован в рандомизированных условиях:

Группа A: 60 мМ 0,5% лигнокаина будет введено перитуморально перед иссечением. Местный анестетик следует вводить на все 6 поверхностей опухоли, а также внутрь опухоли. Подождите 7 минут для его действия с последующей операцией. (Группа вмешательства) Группа B: без инъекции лидокаина перед иссечением (контрольная группа)