Intenzivní léčba statiny u pacientů s AIM (INTENSIFY)

Úvod Koronární srdeční choroba (ICHS) zůstává hlavní příčinou úmrtnosti v západním světě. V Evropě představuje ICHS ročně jednu pětinu všech úmrtí. Akutní infarkt myokardu (AMI) je způsoben primárně rupturou plátu a bylo prokázáno, že patogeneze AMI zahrnuje souhru endotelu, zánětlivých buněk a trombogenity krve. Po akutním infarktu myokardu (AMI) se lze setkat s hlubokými strukturálními změnami, které vedou k remodelaci levé komory (LK) a rozvoji snížené srdeční funkce.

Srdeční selhání (HF) je celosvětově významnou příčinou morbidity a mortality s odhadovanou prevalencí 1 % až 2 % v západním světě a AIM zůstává převládající příčinou.

Statiny byly nejprve vyvinuty pro zlepšení lipidového profilu a snížení rozvoje KVO. Několik velkých randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo, že léčba statiny je přínosná v primární i sekundární prevenci aterotrombózy. Výsledky dvou velkých studií s akutním koronárním syndromem naznačily další klinický přínos statinů kromě jejich hypolipidemického účinku. Vyplývá to z pozorování snížení frekvence kardiovaskulárních příhod u pacientů s AIM jen týdny po zahájení léčby statiny. Několik experimentálních studií prokázalo, že statiny, kromě jejich účinku na snížení LDL, mají příznivé pleiotropní účinky na zánět, endoteliální funkci, trombózu, stabilitu plaku a ischemicko-reperfuzní poškození. Jiné experimentální studie na zvířatech prokázaly příznivé účinky statinů na funkci LK po AMI. V klinických podmínkách bylo prokázáno, že statiny zabraňují periprocedurálnímu poškození myokardu u pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) a studie ARMYDA-ACS prokázala ochranný účinek zátěže statiny na myokard před PCI u pacientů s AKS. Pouze několik klinických studií přímo zkoumalo akutní účinek statinů na funkci LK u pacientů s AIM a výsledky jsou neprůkazné.

Všechny předchozí studie se soustředily na pacienty se STEMI a nebraly v úvahu pacienty s NSTEMI; navíc žádné studie nezkoumaly účinek rané nasycovací dávky statinu u pacientů s AIM. Vyšetřovatelé předpokládali, že časná a intenzivní léčba statiny je spojena se zlepšením funkce levé komory (LV) a se stabilizací koronárních aterosklerotických plátů u pacientů s akutním infarktem myokardu (AMI). Primárním cílem studie Intensify tedy bylo prozkoumat vliv časné intenzivní léčby statiny na funkci LK s kmenovou echokardiografií u pacientů s AIM po 30 dnech.

Metody Populace studie Tato studie byla prospektivní randomizovanou kontrolovanou (RCT) studií se zaslepeným designem cílového bodu. Zkoušku schválila Regionální vědecká etická komise pro jižní Dánsko a Dánská agentura pro ochranu údajů. Pacienti s AIM definovaným současnými směrnicemi byli postupně shromažďováni z jedné koronární jednotky od dubna 2010 do srpna 2012. Kritéria pro zařazení byli všichni pacienti s NSTEMI a STEMI a vylučovacími kritérii byla předchozí intenzivní léčba statiny, kontraindikace intenzivní léčby statiny a časový limit nad 24 hodin od přijetí do nemocnice.

Pacienti byli randomizováni buď k intenzivní léčbě statiny s rosuvastatinem 40 mg, nebo k obvyklé péči se simvastatinem 40 mg. Skupině intenzivní péče byla co nejdříve podána nárazová dávka rosuvastatinu 80 mg a následně 40 mg denně. Obvyklá pečovatelská skupina byla léčena simvastatinem 40 mg denně. Kromě různé léčby statiny byli všichni pacienti léčeni stejně podle současných národních doporučení.

Pacienti byli sledováni po dobu 12 měsíců a vyšetřeni ihned po randomizaci, po 1 měsíci a po 12 měsících.

Koronární angiografie a Culpritova céva Z koronarografie byla identifikována vinící céva a lokalizace infarktu. U pacientů s onemocněním jedné cévy (stenóza lumen < 50 %) byla jako viník identifikována nemocná céva. U pacientů s vícecévním onemocněním byla céva viníka identifikována kombinací angiografických a elektrokardiografických kritérií. U pacientů s normální CAG jsme použili elektrokardiografickou a víceřezovou počítačovou tomografii k identifikaci léze viníka. Pokud se nepodařilo najít viníka léze, byl pacient ze studie vyloučen. Vyšetřovatelé použili vědecké prohlášení AHA o segmentaci myokardu a názvosloví pro tomografické zobrazování z roku 2002 k definování oblasti zásobení koronárními tepnami myokardu.

Echokardiografie Echokardiografie byla provedena při randomizaci a po 30 dnech za použití ultrazvukového systému GE Vivid 7 (GE Medical System Inc., Horten, Norsko) se standardní ultrazvukovou sondou 3,5 MHz. Při každém vyšetření byl dodržován standardizovaný protokol a všechna vyšetření prováděl jeden operátor. Po sobě jdoucí srdeční tepy byly zaznamenávány rychlostí 25 mm/s a digitálně uloženy, bez zaslepení identity pacienta. Vyšetření byla analyzována off-line jedním zkušeným pozorovatelem pomocí EchoPAC verze 1.12.0 (GE, Vingmed). Všechny analýzy byly provedeny s rychlostí pohybu 67 mm/s a záznamy byly měřeny a zprůměrovány ze 3 po sobě jdoucích srdečních tepů. Z rozborů byla vyloučena vyšetření se špatnou kvalitou obrazu a pacienti s fibrilací síní. Objemy levé komory a síní byly odhadnuty pomocí Simpsonovy biplane metody disků ve 4- a 2komorovém zobrazení a byla vypočtena ejekční frakce. Vzor mitrálního přítoku byl odhadnut na apikálním čtyřkomorovém pohledu a byl měřen vzor vrcholových časných (E) a vrcholových síňových (A) rychlostí. Poměr E/A byl vypočten dělením E A. Mitrální prstencové rychlosti byly odhadnuty v apikálním 4- a 2komorovém zobrazení pomocí pulzního vlnového dopplerovského zobrazení tkáně. Dopplerovský objem vzorku pulzní vlny byl umístěn na úrovni mitrálního anulu nejprve do laterální stěny, poté do septa a nakonec do přední a zadní stěny. Pomocí tkáňového dopplerovského zobrazení byly odhadnuty pík časného (E´) vrcholu systolického (S´) mitrálního prstence. Poměr E/E´ byl získán dělením E číslem E´.

Kmenové analýzy Podélné systolické napětí bylo měřeno pomocí speckle tracking echokardiografie. To bylo získáno z 2D snímků ve stupních šedi apikálního 4komorového, 2komorového a dlouhého pohledu s optimalizovaným zaostřením na levou komoru a snímkovou frekvencí ≥ 69 snímků/s. Trvání systoly bylo definováno v 5komorovém apikálním zobrazení vyznačením otevření a uzavření aortální chlopně z kontinuální vlnové dopplerovské křivky.

Kmenové analýzy byly provedeny v EchoPAC verze 1.12.0 (GE, Vingmed) se softwarem Q-analysis. Hranice levé komory byla ručně vytyčena v každé apikální rovině a sledování pohybu bylo automaticky prováděno softwarem. Vrchol systolického napětí byl stanoven ve všech 18 segmentech ze tří apikálních pohledů. Globální napětí pro levou komoru bylo poskytnuto softwarem jako průměrná hodnota maximálního systolického podélného napětí ze tří apikálních pohledů. Deformace infarktové zóny byla vypočtena jako střední hodnota segmentů dodávaných viníkovou nádobou

Doba do intenzivního statinového bolusu:

Pacientům randomizovaným do skupiny intenzivní péče byl co nejdříve po přijetí podán nasycovací bolus rosuvastatinu 80 mg a pokračovala intenzivní léčba 40 mg denně. Pacienti randomizovaní do skupiny obvyklé péče byli léčeni podle současných doporučení simvastatinem 40 mg denně a léčba statiny byla zahájena před propuštěním z nemocnice. Intenzivně léčení pacienti byli rozděleni do dvou skupin. Skupina s velmi časnými statiny dostávala statiny před 12 hodinami po přijetí a skupina s časnými statiny dostávala statin po 12 hodinách, ale před 24 hodinami od přijetí do nemocnice.

MSCT:

Vyšetřovatelé provedli kontrastní CT srdce (MSCT) při randomizaci a po 12 měsících. Vyšetřovatelé použili při každém vyšetření standardizovaný protokol a podrobný popis metody lze vidět jinde.

Biochemie:

Krev byla odebrána na začátku před randomizací a po 30 dnech. Výzkumníci měřili lipidový profil HBA1C, kreatinin, ALAT a CK.

Statistické analýzy Průběžné výsledné proměnné jsou prezentovány jako průměr ± standardní odchylka (SD). Změny ve výsledných proměnných od výchozího stavu k následnému sledování jsou prezentovány jako hodnoty Delta (∆) (následné hodnoty - výchozí hodnoty). Rozdíly mezi skupinami jsou analyzovány nepárovým Studentovým t-testem s nestejným rozptylem. Vyšetřovatelé použili více lineárních regresí, aby se přizpůsobili potenciálním matoucím. Vyšetřovatelé definovali zmatky jako: výchozí proměnný výdej levé komory, diabetes, hypertenze, hypercholesterolémie, předchozí léčba statiny, anamnéza AKS, typ infarktu, typ invazivní léčby, céva viníka, betablokátory, ACE/ARB inhibitory a doba od příznaků k invazivní léčbě.

Proměnné kontinuální expozice jsou prezentovány jako medián a dolní a horní kvartily a kategorická data jako frekvence a procenta. Rozdíl v expozičních proměnných byl testován Krushal-Wallisovým testem pro spojité proměnné a pro kategorické proměnné Fischerovým exaktním testem. Statistické testy byly oboustranné a P-hodnota < 0,05 byla považována za statisticky významnou. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí STATA verze 12 (StataCorp LP, Collage Station, TX, USA)