Intensywna terapia statynami u pacjentów z AMI (INTENSIFY)

Wstęp Choroba niedokrwienna serca (CHD) pozostaje główną przyczyną śmiertelności w świecie zachodnim. W Europie CHD odpowiada za jedną piątą wszystkich zgonów rocznie. Ostry zawał mięśnia sercowego (AMI) jest spowodowany przede wszystkim pęknięciem blaszki miażdżycowej i wykazano, że patogeneza AMI obejmuje wzajemne oddziaływanie śródbłonka, komórek zapalnych i trombogenności krwi. Po ostrym zawale mięśnia sercowego (AMI) można napotkać głębokie zmiany strukturalne, skutkujące przebudową lewej komory (LV) i rozwojem obniżonej czynności serca.

Niewydolność serca (HF) jest istotną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie, a jej częstość szacuje się na 1–2% w świecie zachodnim, a AMI pozostaje dominującą przyczyną.

Statyny zostały po raz pierwszy opracowane w celu poprawy profilu lipidowego i ograniczenia rozwoju CVD. Kilka dużych badań z randomizacją i grupą kontrolną wykazało, że terapia statynami jest korzystna zarówno w pierwotnej, jak i wtórnej prewencji zakrzepicy miażdżycowej. Wyniki dwóch dużych badań dotyczących ostrego zespołu wieńcowego sugerują dalsze korzyści kliniczne ze stosowania statyn, oprócz ich działania obniżającego poziom lipidów. Wynikało to z obserwacji zmniejszenia częstości incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z AMI zaledwie kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia statynami. W kilku badaniach eksperymentalnych wykazano, że statyny, poza działaniem obniżającym poziom LDL, wywierają korzystny plejotropowy wpływ na stan zapalny, czynność śródbłonka, zakrzepicę, stabilność blaszki miażdżycowej i uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne. Inne badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały korzystny wpływ statyn na czynność LV po JESTEM. W warunkach klinicznych wykazano, że statyny zapobiegają okołozabiegowemu uszkodzeniu mięśnia sercowego u pacjentów leczonych przezskórną interwencją wieńcową (PCI), a badanie ARMYDA-ACS wykazało ochronny wpływ obciążenia mięśnia sercowego statyną przed PCI u pacjentów z ACS. Tylko kilka badań klinicznych bezpośrednio oceniało ostry wpływ statyn na czynność LV u pacjentów z AMI, a wyniki nie są rozstrzygające.

Wszystkie poprzednie badania koncentrowały się na pacjentach ze STEMI i pomijały pacjentów z NSTEMI; ponadto żadne badania nie oceniały wpływu wczesnej dawki wysycającej statyny na pacjentów z AMI. Badacze postawili hipotezę, że wczesne i intensywne leczenie statynami wiązało się z poprawą funkcji lewej komory (LV) i stabilizacją blaszek miażdżycowych w naczyniach wieńcowych u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (AMI). Wpływ wczesnego intensywnego leczenia statynami na czynność LV za pomocą echokardiografii odkształceniowej u pacjentów z AMI po 30 dniach.

Metody Populacja badana To badanie było prospektywnym badaniem z randomizacją (RCT) z zaślepionym projektem punktu końcowego. Badanie zostało zatwierdzone przez Regionalną Komisję Etyki Naukowej dla południowej Danii oraz Duńską Agencję Ochrony Danych. Pacjenci z AMI zdefiniowanym przez aktualne wytyczne byli kolejno zbierani z jednego oddziału kardiologicznego od kwietnia 2010 do sierpnia 2012. Kryteriami włączenia byli wszyscy pacjenci z NSTEMI i STEMI, a kryteriami wykluczenia były wcześniejsze intensywne leczenie statynami, przeciwwskazanie do intensywnej terapii statynami oraz limit czasu powyżej 24 godzin od przyjęcia do szpitala.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy intensywnego leczenia statynami rozuwastatyną w dawce 40 mg lub zwykłej terapii symwastatyną w dawce 40 mg. W grupie intensywnej terapii podano dawkę nasycającą rozuwastatyny 80 mg tak szybko, jak to możliwe, a następnie 40 mg dziennie. Grupa zwykle leczona była symwastatyną w dawce 40 mg na dobę. Poza odmiennym leczeniem statynami wszyscy pacjenci byli leczeni tak samo, zgodnie z aktualnymi wytycznymi krajowymi.

Pacjentów obserwowano przez 12 miesięcy i badano bezpośrednio po randomizacji, po 1 miesiącu i po 12 miesiącach.

Koronarografia i naczynie winowajcy Na podstawie koronarografii zidentyfikowano naczynie winowajcy i lokalizację zawału. U pacjentów z chorobą pojedynczego naczynia (zwężenie światła < 50%) zidentyfikowano chore naczynie jako winowajcę. U pacjentów z chorobą wielonaczyniową naczynie sprawcze identyfikowano za pomocą kombinacji kryteriów angiograficznych i elektrokardiograficznych. U pacjentów z prawidłowym CAG wykorzystaliśmy elektrokardiografię i wielorzędową tomografię komputerową w celu zidentyfikowania zmiany odpowiedzialnej za uszkodzenie. Jeśli nie można było znaleźć zmiany sprawczej, pacjenta wykluczano z badania. Badacze wykorzystali naukowe oświadczenie AHA dotyczące segmentacji mięśnia sercowego i nomenklatury dla obrazowania tomograficznego z 2002 r., aby określić obszar zaopatrywania mięśnia sercowego przez tętnice wieńcowe.

Echokardiografia Echokardiografię wykonano w randomizacji i po 30 dniach przy użyciu systemu ultrasonograficznego GE Vivid 7 (GE Medical System Inc., Horten, Norwegia) ze standardową sondą ultrasonograficzną 3,5 MHz. Podczas każdego badania przestrzegano znormalizowanego protokołu, a wszystkie badania były wykonywane przez jednego operatora. Kolejne uderzenia serca rejestrowano z szybkością 25 mm/s i zapisywano cyfrowo, nie znając tożsamości pacjenta. Badania były analizowane off-line przez jednego doświadczonego obserwatora przy użyciu EchoPAC w wersji 1.12.0 (GE, Vingmed). Wszystkie analizy przeprowadzono przy prędkości przemiatania 67 mm/s, a zapisy mierzono i uśredniano z 3 kolejnych uderzeń serca. Z analiz wyłączono badania ze złą jakością obrazu oraz pacjentów z migotaniem przedsionków. Objętości lewej komory i przedsionka oszacowano za pomocą dwupłaszczyznowej metody dysków Simpsona w projekcjach 4- i 2-komorowych oraz obliczono frakcję wyrzutową. Wzór napływu mitralnego oszacowano w projekcji koniuszkowej czterojamowej i zmierzono wzór szczytowej wczesnej (E) i szczytowej prędkości przedsionkowej (A). Stosunek E/A obliczono dzieląc E przez A. Prędkości pierścienia zastawki mitralnej oszacowano w projekcjach koniuszkowych 4- i 2-komorowych, stosując obrazowanie dopplerowskie tkanki z falą pulsacyjną. Objętość próbki fali pulsacyjnej Dopplera umieszczano na poziomie pierścienia mitralnego najpierw w ścianie bocznej, następnie w przegrodzie, a na koniec w ścianie przedniej i tylnej. Za pomocą tkankowego obrazowania Dopplera oszacowano szczytową wczesną (E´), szczytową skurczową (S´) prędkość pierścienia mitralnego. Stosunek E/E´ otrzymano dzieląc E przez E´.

Analiza odkształcenia Podłużne odkształcenie skurczowe mierzono za pomocą echokardiografii ze śledzeniem plamek. Uzyskano to na podstawie obrazów 2D w skali szarości projekcji wierzchołkowej 4-jamowej, 2-jamowej i w osi długiej ze zoptymalizowaną ostrością na lewą komorę i szybkością klatek ≥ 69 klatek/s. Czas trwania skurczu określono w projekcji koniuszkowej 5-jamowej, zaznaczając otwarcie i zamknięcie zastawki aorty na krzywej Dopplera fali ciągłej.

Analizy odkształceń przeprowadzono w EchoPAC w wersji 1.12.0 (GE, Vingmed) z oprogramowaniem Q-analysis. Linię graniczną lewej komory śledzono ręcznie w każdej płaszczyźnie wierzchołkowej, a oprogramowanie automatycznie wykonywało śledzenie ruchu. Szczytowe napięcie skurczowe określono we wszystkich 18 segmentach z trzech widoków wierzchołkowych. Globalne odkształcenie lewej komory zostało dostarczone przez oprogramowanie jako średnia wartość szczytowego skurczowego odkształcenia podłużnego trzech widoków wierzchołkowych. Odkształcenie strefy zawału obliczono jako średnią wartość segmentów dostarczonych przez naczynie sprawcze

Czas do intensywnego bolusa statyny:

Pacjenci przydzieleni losowo do grupy intensywnej terapii otrzymywali wysycający bolus rozuwastatyny 80 mg tak szybko, jak to możliwe po przyjęciu i kontynuowali intensywne leczenie w dawce 40 mg dziennie. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy o zwykłej opiece byli leczeni zgodnie z aktualnymi wytycznymi symwastatyną w dawce 40 mg na dobę i rozpoczynali leczenie statyną przed wypisem ze szpitala. Pacjentów intensywnie leczonych podzielono na dwie grupy. Grupa bardzo wczesnych statyn otrzymujących statyny przed 12 godzinami po przyjęciu i grupa wczesnych statyn otrzymujących statyny po 12 godzinach, ale przed 24 godzinami od przyjęcia do szpitala.

MSCT:

Badacze wykonali CT serca ze wzmocnieniem kontrastowym (MSCT) podczas randomizacji i po 12 miesiącach. Badacze stosowali znormalizowany protokół przy każdym badaniu, a szczegółowy opis metody można zobaczyć gdzie indziej.

Biochemia:

Krew pobierano na początku badania przed randomizacją i po 30 dniach. Badacze zmierzyli profil lipidowy HBA1C, kreatyninę, ALAT i CK.

Analizy statystyczne Zmienne wyników ciągłych przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD). Zmiany zmiennych wynikowych od wartości wyjściowej do kontrolnej przedstawiono jako wartości Delta (∆) (wartości kontrolne – wartości wyjściowe). Różnice między grupami analizuje się za pomocą niesparowanego testu t-Studenta z nierówną wariancją. Badacze wykorzystali wiele regresji liniowych w celu uwzględnienia potencjalnych czynników zakłócających. Badacze zdefiniowali czynniki zakłócające jako: wyjściowa zmienna rzutu lewej komory, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, wcześniejsze leczenie statynami, przebyty OZW w wywiadzie, rodzaj zawału, rodzaj leczenia inwazyjnego, naczynie winowajcze, beta-adrenolityki, inhibitory ACE/ARB i czas od wystąpienia objawów do leczenia inwazyjnego.

Zmienne ekspozycji ciągłej przedstawiono jako medianę oraz dolny i górny kwartyl, a dane kategoryczne jako częstości i procenty. Różnice w zmiennych ekspozycji zbadano testem Krushala-Wallisa dla zmiennych ciągłych, a dla zmiennych kategorycznych testem dokładnym Fischera. Testy statystyczne były dwustronne, a wartość P < 0,05 uznano za istotną statystycznie. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu STATA wersja 12 (StataCorp LP, Collage Station, TX, USA)