Intensiv statinterapi hos patienter med AMI (INTENSIFY)

Indledning Koronar hjertesygdom (CHD) er fortsat den førende årsag til dødelighed i den vestlige verden. I Europa tegner CHD sig for en femtedel af alle dødsfald årligt. Akut myokardieinfarkt (AMI) forårsages primært af plaqueruptur, og det er blevet påvist, at patogenesen af ​​AMI involverer samspil mellem endotelet, de inflammatoriske celler og blodets trombogenicitet. Efter et akut myokardieinfarkt (AMI) kan der forekomme dybtgående strukturelle ændringer, hvilket resulterer i venstre ventrikel (LV) ombygning og udvikling af nedsat hjertefunktion.

Hjertesvigt (HF) er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed på verdensplan med en estimeret prævalens på 1 % til 2 % i den vestlige verden, og AMI er fortsat den dominerende årsag.

Statiner blev først udviklet for at forbedre lipidprofilen og reducere udviklingen af ​​CVD. Flere store randomiserede kontrollerede undersøgelser har vist, at statinbehandling er gavnlig i både primær og sekundær forebyggelse af aterotrombose. Resultater fra to store forsøg med akut koronarsyndrom antydede yderligere klinisk fordel ved statiner ud over deres lipidsænkende effekt. Dette stammede fra observationen af ​​en reduktion af kardiovaskulær hændelsesrate hos patienter med AMI kun uger efter påbegyndelse af statinbehandling. Adskillige eksperimentelle undersøgelser har vist, at statiner, ud over deres LDL-sænkende effekt, udøver gavnlige pleiotropiske effekter på inflammation, endotelfunktion, trombose, plakstabilitet og iskæmisk reperfusionsskade. Andre eksperimentelle undersøgelser på dyr har rapporteret gavnlige effekter af statiner på LV-funktionen efter AMI. I kliniske sammenhænge har statiner vist sig at forhindre periprocedurel myokardiebeskadigelse hos patienter behandlet med perkutan koronar intervention (PCI), og ARMYDA-ACS-studiet viste en beskyttende effekt af statinbelastning på myokardiet før PCI hos patienter med ACS. Kun få kliniske studier har direkte undersøgt den akutte effekt af statiner på LV-funktionen hos patienter med AMI, og resultaterne er inkonklusive.

Alle tidligere undersøgelser har koncentreret sig om patienter med STEMI og set bort fra dem med NSTEMI; desuden har ingen undersøgelser undersøgt effekten af ​​en tidlig statin-startdosis hos patienter med AMI. Forskerne antog, at tidlig og intensiv statinbehandling var forbundet med forbedret venstre ventrikelfunktion og med en stabilisering af de koronare aterosklerotiske plaques hos patienter med akut myokardieinfarkt (AMI). Derfor var det primære formål med Intensify-studiet at undersøge effekt af tidlig intensiv statinbehandling på LV-funktionen med belastningsekkokardiografi hos patienter med AMI efter 30 dage.

Metoder Studiepopulation Denne undersøgelse var et prospektivt randomiseret kontrolleret (RCT) forsøg med et blindet endepunktsdesign. Forsøget er godkendt af Den Regionale Videnskabsetiske Komité for Syddanmark og Datatilsynet. Patienter med AMI defineret af de nuværende retningslinjer blev fortløbende indsamlet fra en enkelt koronarafdeling fra april 2010-august 2012. Inklusionskriterier var alle patienter med NSTEMI og STEMI, og eksklusionskriterierne var forudgående intensiv statinbehandling, kontraindikation til intensiv statinbehandling og en tidsgrænse over 24 timer fra hospitalsindlæggelse.

Patienterne blev randomiseret til enten intensiv statinbehandling med rosuvastatin 40 mg eller sædvanlig behandling med simvastatin 40 mg. Intensivgruppen fik hurtigst muligt en startdosis rosuvastatin 80 mg efterfulgt af 40 mg dagligt. Den sædvanlige plejegruppe blev behandlet med simvastatin 40 mg dagligt. Bortset fra den forskellige statinbehandling blev alle patienter behandlet ens i henhold til gældende nationale retningslinjer.

Patienterne blev fulgt i 12 måneder og undersøgt umiddelbart efter randomisering, efter 1 måned og efter 12 måneder.

Koronar angiografi og Culprit-kar Culprit-kar og infarktlokation blev identificeret ud fra koronar angiografi. Hos patienter med enkeltkarsygdom (lumenstenose < 50%) blev det syge kar identificeret som synderen. Hos patienter med multi-kar sygdom blev den skyldige kar identificeret ved en kombination af angiografiske og elektrokardiografiske kriterier. Hos patienter med normal CAG brugte vi elektrokardiografi og multi-slice computertomografi til at identificere den skyldige læsion. Hvis den skyldige læsion ikke kunne findes, blev patienten udelukket fra undersøgelsen. Forskerne brugte den videnskabelige AHA-erklæring om myokardiesegmentering og nomenklatur til tomografisk billeddannelse fra 2002 til at definere koronararteriernes forsyningsområde i myokardiet.

Ekkokardiografi Ekkokardiografi blev udført ved randomisering og efter 30 dage under anvendelse af GE Vivid 7 ultralydssystemet (GE Medical System Inc., Horten, Norge) med en standard 3,5 MHz ultralydssonde. En standardiseret protokol blev fulgt ved hver undersøgelse, og alle undersøgelser blev udført af én operatør. Konsekutive hjerteslag blev registreret ved en sweep-hastighed på 25 mm/s og digitalt lagret, blindet for patientens identitet. Undersøgelser blev analyseret off-line af en erfaren observatør ved hjælp af EchoPAC version 1.12.0 (GE, Vingmed). Al analyse blev udført med en sweep-hastighed på 67 mm/s, og optagelser blev målt og gennemsnittet af 3 på hinanden følgende hjerteslag. Undersøgelser med dårlig billedkvalitet og patienter med atrieflimren blev udelukket fra analyserne. Venstre ventrikel- og atrielle volumener blev estimeret ved hjælp af Simpsons biplane-metoden for diske i 4- og 2-kammervisningerne, og ejektionsfraktionen blev beregnet. Mitralt indstrømningsmønster blev estimeret i den apikale firekammervisning, og mønsteret af peak tidlige (E) og peak atrielle (A) hastigheder blev målt. E/A-forhold blev beregnet ved at dividere E med A. Mitral-ringformede hastigheder blev estimeret i den apikale 4- og 2-kammervisning under anvendelse af pulserende bølgevævs-doppler-billeddannelse. En pulseret bølge Doppler prøvevolumen blev placeret på niveau med mitral annulus først i lateralvæggen, derefter i septum og til sidst i den forreste og bageste væg. Ved brug af vævs-Doppler-billeddannelse blev peak tidlig (E´), peak systolisk (S´) mitral ringhastighed estimeret. E/E´-forhold blev opnået ved at dividere E med E´.

Stammeanalyser Den langsgående systoliske belastning blev målt ved speckle tracking ekkokardiografi. Dette blev opnået fra 2D-gråskalabilleder af den apikale 4-kammer-, 2-kammer- og langaksevisning med optimeret fokus på venstre ventrikel og billedhastighed ≥ 69 billeder/sek. Varigheden af ​​systole blev defineret i den 5-kammer apikale visning ved at markere aortaklappens åbning og lukning fra den kontinuerlige Doppler-kurve.

Stammeanalyser blev udført i EchoPAC version 1.12.0 (GE, Vingmed) med Q-analysesoftwaren. Den venstre ventrikulære grænselinje blev sporet manuelt i hvert apikale plan, og sporing af bevægelse blev automatisk udført af softwaren. Den maksimale systoliske belastning blev bestemt i alle 18 segmenter fra de tre apikale visninger. Global belastning for venstre ventrikel blev leveret af softwaren som gennemsnitsværdien af ​​den maksimale systoliske longitudinelle belastning af de tre apikale visninger. Belastning af infarktzonen blev beregnet som middelværdien af ​​segmenterne leveret af den skyldige kar

Tid til intensiv statin bolus:

Patienter randomiseret til intensivgruppen fik en loading bolus af rosuvastatin 80 mg så hurtigt som muligt efter indlæggelsen og fortsatte intensiv behandling med 40 mg dagligt. Patienter randomiseret til den sædvanlige plejegruppe blev behandlet efter gældende retningslinjer med simvastatin 40 mg dagligt og startede statinbehandling før udskrivelse fra hospitalet. Patienter, der blev behandlet intensivt, blev opdelt i to grupper. En meget tidlig statingruppe, der får statinbehandling før 12 timer efter indlæggelsen, og en tidlig statingruppe, der får statin efter 12 timer, men før 24 timer fra indlæggelse på hospitalet.

MSCT:

Efterforskerne udførte en kontrastforstærket hjerte-CT (MSCT) ved randomisering og efter 12 måneder. Efterforskerne brugte en standardiseret protokol ved hver undersøgelse, og en detaljeret metodebeskrivelse kan ses andre steder.

Biokemi:

Blod blev udtaget ved baseline før randomisering og efter 30 dage. Efterforskerne målte lipidprofilen HBA1C, Creatinin, ALAT og CK.

Statistiske analyser Kontinuerlige udfaldsvariable præsenteres som middel ± standardafvigelse (SD). Ændringer i udfaldsvariable fra baseline til opfølgning præsenteres som Delta (∆) værdier (opfølgningsværdier - baseline værdier) Forskelle mellem grupper analyseres med en uparret Students t-test med ulige varians. Efterforskerne brugte flere lineære regressioner for at justere for potentielle konfoundere. Efterforskerne definerede konfounderne til at være: Baseline venstre ventrikulær outputvariabel, diabetes, hypertension, hyperkolesterolæmi, tidligere statinbehandling, historie med ACS, type infarkt, type invasiv behandling, synderens kar, betablokkere, ACE/ARB-hæmmere og tid fra symptomer til invasiv behandling.

Kontinuerlige eksponeringsvariabler præsenteres som median og nedre og øvre kvartiler og kategoriske data som frekvenser og procenter. Forskel i eksponeringsvariabler blev testet med Krushal-Wallis test for kontinuerte variable og for kategoriske variable med Fischers eksakte test. Statistiske tests var tosidede, og en P-værdi < 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved brug af STATA version 12 (StataCorp LP, Collage Station, TX, USA)