Intensiv statinterapi hos patienter med AMI (INTENSIFY)

Inledning Koronar hjärtsjukdom (CHD) är fortfarande den vanligaste dödsorsaken i västvärlden. I Europa står CHD för en femtedel av alla dödsfall årligen. Akut hjärtinfarkt (AMI) orsakas främst av plackruptur och det har visats att patogenesen av AMI involverar samspel mellan endotelet, de inflammatoriska cellerna och blodets trombogenicitet. Efter en akut hjärtinfarkt (AMI) kan djupgående strukturella förändringar påträffas, vilket resulterar i ombyggnad av vänster kammare (LV) och utveckling av deprimerad hjärtfunktion.

Hjärtsvikt (HF) är en betydande orsak till sjuklighet och dödlighet över hela världen med en uppskattad prevalens på 1 % till 2 % i västvärlden och AMI är fortfarande den dominerande orsaken.

Statiner utvecklades först för att förbättra lipidprofilen och minska utvecklingen av CVD. Flera stora randomiserade kontrollerade studier har visat att statinbehandling är fördelaktigt i både primär och sekundär prevention av aterotrombos. Resultat från två stora studier med akut koronarsyndrom antydde ytterligare klinisk nytta av statiner utöver deras lipidsänkande effekt. Detta härrörde från observationen av en minskning av kardiovaskulär händelsefrekvens hos patienter med AMI endast veckor efter påbörjad statinbehandling. Flera experimentella studier har visat att statiner, förutom sin LDL-sänkande effekt, utövar gynnsamma pleiotropa effekter på inflammation, endotelfunktion, trombos, plackstabilitet och ischemisk reperfusionsskada. Andra experimentella studier på djur har rapporterat gynnsamma effekter av statiner på LV-funktionen efter AMI. I kliniska sammanhang har statiner visat sig förhindra periprocedurell myokardskada hos patienter som behandlats med perkutan kranskärlsintervention (PCI) och ARMYDA-ACS-studien visade en skyddande effekt av statinladdning på myokardiet före PCI hos patienter med ACS. Endast ett fåtal kliniska studier har direkt undersökt den akuta effekten av statiner på LV-funktionen hos patienter med AMI och resultaten är inte övertygande.

Alla tidigare studier har koncentrerat sig på patienter med STEMI och ignorerat de med NSTEMI; Dessutom har inga studier undersökt effekten av en tidig statinladdningsdos hos patienter med AMI. Utredarna antog att tidig och intensiv statinbehandling var associerad med förbättrad funktion av vänster kammare (LV) och med en stabilisering av koronar aterosklerotiska plack hos patienter med akut hjärtinfarkt (AMI). Det primära syftet med Intensify-studien var alltså att undersöka effekt av tidig intensiv statinbehandling på LV-funktionen med stamekokardiografi hos patienter med AMI efter 30 dagar.

Metoder Studiepopulation Denna studie var en prospektiv randomiserad kontrollerad (RCT) studie med en blindad endpoint-design. Rättegången godkändes av den regionala vetenskapsetiske kommittén i Syddanmark och det danska datatilsynet. Patienter med AMI definierade av gällande riktlinjer samlades in i följd från en enda kranskärlsenhet från april 2010-augusti 2012. Inklusionskriterier var alla patienter med NSTEMI och STEMI, och uteslutningskriterierna var tidigare intensiv statinbehandling, kontraindikation för intensiv statinbehandling och en tidsgräns över 24 timmar från sjukhusinläggning.

Patienterna randomiserades till antingen intensiv statinbehandling med rosuvastatin 40 mg eller vanlig vård med simvastatin 40 mg. Intensivvårdsgruppen fick en laddningsdos av rosuvastatin 80 mg så snart som möjligt följt av 40 mg dagligen. Den vanliga vårdgruppen behandlades med simvastatin 40 mg dagligen. Förutom den olika statinbehandlingen behandlades alla patienter på samma sätt enligt gällande nationella riktlinjer.

Patienterna följdes i 12 månader och undersöktes omedelbart efter randomisering, efter 1 månad och efter 12 månader.

Koronar angiografi och Culprit-kärl Culprit-kärl och infarktlokalisering identifierades från kranskärl. Hos patienter med enstaka kärlsjukdom (lumenstenos < 50 %) identifierades det sjuka kärlet som boven. Hos patienter med multikärlsjukdom identifierades den skyldige kärlet genom en kombination av angiografiska och elektrokardiografiska kriterier. Hos patienter med normal CAG använde vi elektrokardiografi och datortomografi med flera skivor för att identifiera den skyldige lesionen. Om den skyldige lesionen inte kunde hittas uteslöts patienten från studien. Utredarna använde AHA:s vetenskapliga uttalande om myokardial segmentering och nomenklatur för tomografisk avbildning från 2002 för att definiera kransartärernas tillförselområde i myokardiet.

Ekokardiografi Ekokardiografi utfördes vid randomisering och efter 30 dagar med användning av GE Vivid 7 ultraljudssystem (GE Medical System Inc., Horten, Norge) med en standard 3,5 MHz ultraljudssond. Ett standardiserat protokoll följdes vid varje undersökning och alla undersökningar utfördes av en operatör. På varandra följande hjärtslag registrerades med en svephastighet på 25 mm/s och lagrades digitalt, blindade för patientens identitet. Undersökningar analyserades offline av en erfaren observatör med EchoPAC version 1.12.0 (GE, Vingmed). All analys gjordes med en svephastighet på 67 mm/s och registreringar mättes och medelvärdesberäknade från 3 på varandra följande hjärtslag. Undersökningar med dålig bildkvalitet och patienter med förmaksflimmer exkluderades från analyserna. Vänsterkammar- och förmaksvolymer uppskattades med hjälp av Simpsons tvåplansmetoden för skivor i vyerna med fyra och två kammare och ejektionsfraktionen beräknades. Mitralinflödesmönstret uppskattades i den apikala fyrkammarvyn och mönstret av topp tidiga (E) och topp förmakshastigheter (A) mättes. E/A-förhållandet beräknades genom att dividera E med A. Mitrala ringformade hastigheter uppskattades i den apikala 4- och 2-kammarvyn med användning av pulsad vågvävnadsdoppleravbildning. En pulsad våg Doppler provvolym placerades i nivå med mitralisringen först i sidoväggen, sedan i septum och slutligen i den främre och bakre väggen. Med användning av vävnadsdoppleravbildning uppskattades topptiden (E´), topp systoliska (S´) mitrala ringhastigheter. E/E´-förhållande erhölls genom att dividera E med E´.

Stamanalyser Longitudinell systolisk töjning mättes med speckle tracking ekokardiografi. Detta erhölls från 2D-gråskalabilder av den apikala 4-kammar-, 2-kammar- och långaxelvyn med optimerat fokus på vänster kammare och bildhastighet ≥ 69 bilder/sek. Systolens varaktighet definierades i den apikala femkammarvyn genom att markera aortaklaffens öppning och stängning från den kontinuerliga våg-dopplerkurvan.

Stamanalyser gjordes i EchoPAC version 1.12.0 (GE, Vingmed) med programvaran Q-analys. Den vänstra ventrikulära gränslinjen spårades manuellt i varje apikala plan och spårning av rörelse gjordes automatiskt av programvaran. Topp systolisk töjning bestämdes i alla 18 segment från de tre apikala vyerna. Global töjning för den vänstra ventrikeln tillhandahölls av programvaran som medelvärdet av den maximala systoliska longitudinella töjningen av de tre apikala vyerna. Töjningen av infarktzonen beräknades som medelvärdet av segmenten som tillfördes av den skyldige kärlet

Tid till intensiv statinbolus:

Patienter som randomiserades till intensivvårdsgruppen fick en laddningsbolus av rosuvastatin 80 mg så snart som möjligt efter inläggning och fortsatt intensiv behandling med 40 mg dagligen. Patienter randomiserade till den vanliga vårdgruppen behandlades efter gällande riktlinjer med simvastatin 40 mg dagligen och påbörjade statinbehandling före utskrivning från sjukhuset. Patienter som behandlades intensivt delades in i två grupper. En mycket tidig statingrupp som får statinbehandling före 12 timmar efter inläggning och en tidig statingrupp som får statin efter 12 timmar men före 24 timmar från inläggning på sjukhus.

MSCT:

Utredarna utförde en kontrastförstärkt hjärt-CT (MSCT) vid randomisering och efter 12 månader. Utredarna använde ett standardiserat protokoll vid varje undersökning och en detaljerad metodbeskrivning kan ses på annat håll.

Biokemi:

Blod togs vid baslinjen före randomisering och efter 30 dagar. Utredarna mätte lipidprofilen HBA1C, Kreatinin, ALAT och CK.

Statistiska analyser Kontinuerliga utfallsvariabler presenteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD). Förändringar i utfallsvariabler från baslinje till uppföljning presenteras som Delta (∆) värden (uppföljningsvärden - baslinjevärden) Skillnader mellan grupper analyseras med ett oparat Students t-test med ojämn varians. Utredarna använde flera linjära regressioner för att justera för potentiella konfounders. Utredarna definierade konfounderna till att vara: baslinjeutmatningsvariabel för vänster kammare, diabetes, hypertoni, hyperkolesterolemi, tidigare statinbehandling, historia av ACS, typ av infarkt, typ av invasiv behandling, skyldig kärl, betablockerare, ACE/ARB-hämmare och tid från symtom till invasiv behandling.

Kontinuerliga exponeringsvariabler presenteras som median och nedre och övre kvartiler och kategoriska data som frekvenser och procentsatser. Skillnad i exponeringsvariabler testades med Krushal-Wallis test för kontinuerliga variabler och för kategoriska variabler med Fischers exakta test. Statistiska tester var tvåsidiga och ett P-värde < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant. Alla statistiska analyser utfördes med STATA version 12 (StataCorp LP, Collage Station, TX, USA)