Terapia intensiva con statine in pazienti con IMA (INTENSIFY)

Introduzione La malattia coronarica (CHD) rimane la principale causa di mortalità nel mondo occidentale. In Europa, la malattia coronarica rappresenta ogni anno un quinto di tutti i decessi. L'infarto acuto del miocardio (AMI) è causato principalmente dalla rottura della placca ed è stato dimostrato che la patogenesi dell'IMA coinvolge l'interazione dell'endotelio, delle cellule infiammatorie e della trombogenicità del sangue. A seguito di un infarto miocardico acuto (IMA), si possono incontrare profondi cambiamenti strutturali, con conseguente rimodellamento del ventricolo sinistro (LV) e sviluppo di una funzione cardiaca depressa.

L'insufficienza cardiaca (HF) è una causa significativa di morbilità e mortalità in tutto il mondo con una prevalenza stimata dall'1% al 2% nel mondo occidentale e l'IMA rimane la causa predominante.

Le statine sono state inizialmente sviluppate per migliorare il profilo lipidico e ridurre lo sviluppo di CVD. Diversi ampi studi randomizzati controllati hanno dimostrato che la terapia con statine è utile sia nella prevenzione primaria che secondaria dell'aterotrombosi. I risultati di due ampi studi sulla sindrome coronarica acuta hanno suggerito ulteriori benefici clinici delle statine oltre al loro effetto ipolipemizzante. Ciò è derivato dall'osservazione di una riduzione del tasso di eventi cardiovascolari nei pazienti con IMA solo poche settimane dopo l'inizio del trattamento con statine. Diversi studi sperimentali hanno dimostrato che le statine, oltre al loro effetto di riduzione delle LDL, esercitano effetti benefici pleiotropici su infiammazione, funzione endoteliale, trombosi, stabilità della placca e danno da riperfusione ischemica. Altri studi sperimentali su animali hanno riportato effetti benefici delle statine sulla funzione ventricolare sinistra dopo AMI. In ambito clinico le statine hanno dimostrato di prevenire il danno miocardico periprocedurale in pazienti trattati con intervento coronarico percutaneo (PCI) e lo studio ARMYDA-ACS ha dimostrato un effetto protettivo del carico di statine sul miocardio prima di PCI in pazienti con SCA. Solo pochi studi clinici hanno indagato direttamente l'effetto acuto delle statine sulla funzione del ventricolo sinistro nei pazienti con IMA ei risultati sono inconcludenti.

Tutti gli studi precedenti si sono concentrati sui pazienti con STEMI e hanno ignorato quelli con NSTEMI; inoltre, nessuno studio ha indagato l'effetto di una dose di carico precoce di statine nei pazienti con IMA. I ricercatori hanno ipotizzato che il trattamento precoce e intensivo con statine fosse associato a una migliore funzione del ventricolo sinistro (LV) e a una stabilizzazione delle placche aterosclerotiche coronariche nei pazienti con infarto miocardico acuto (IMA). effetto del trattamento precoce intensivo con statine sulla funzione LV con ecocardiografia da sforzo in pazienti con IMA dopo 30 giorni.

Metodi Popolazione dello studio Questo studio era uno studio prospettico randomizzato controllato (RCT) con un disegno dell'endpoint in cieco. Lo studio è stato approvato dal Comitato etico scientifico regionale per la Danimarca meridionale e dall'Agenzia danese per la protezione dei dati. I pazienti con IMA definito dalle attuali linee guida sono stati raccolti consecutivamente da una singola unità di cura coronarica da aprile 2010 ad agosto 2012. I criteri di inclusione erano tutti i pazienti con NSTEMI e STEMI, mentre i criteri di esclusione erano il precedente trattamento intensivo con statine, la controindicazione alla terapia intensiva con statine e un limite di tempo superiore a 24 ore dal ricovero in ospedale.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento intensivo con statine con rosuvastatina 40 mg o alle cure abituali con simvastatina 40 mg. Al gruppo di terapia intensiva è stata somministrata una dose di carico di rosuvastatina 80 mg il prima possibile, seguita da 40 mg al giorno. Il consueto gruppo di cura è stato trattato con simvastatina 40 mg al giorno. A parte il diverso trattamento con statine, tutti i pazienti sono stati trattati allo stesso modo secondo le attuali linee guida nazionali.

I pazienti sono stati seguiti per 12 mesi ed esaminati immediatamente dopo la randomizzazione, dopo 1 mese e dopo 12 mesi.

Angiografia coronarica e vaso colpevole Il vaso colpevole e la posizione dell'infarto sono stati identificati dall'angiografia coronarica. Nei pazienti con malattia di un singolo vaso (stenosi del lume <50%) il vaso malato è stato identificato come colpevole. Nei pazienti con malattia multivasale, il vaso colpevole è stato identificato da una combinazione di criteri angiografici ed elettrocardiografici. Nei pazienti con CAG normale abbiamo utilizzato la tomografia computerizzata elettrocardiografica e multistrato per identificare la lesione colpevole. Se la lesione colpevole non è stata trovata, il paziente è stato escluso dallo studio. I ricercatori hanno utilizzato la dichiarazione scientifica dell'AHA sulla segmentazione e la nomenclatura del miocardio per l'imaging tomografico del 2002 per definire l'area di approvvigionamento delle arterie coronarie del miocardio.

Ecocardiografia L'ecocardiografia è stata eseguita alla randomizzazione e dopo 30 giorni utilizzando il sistema ecografico GE Vivid 7 (GE Medical System Inc., Horten, Norvegia) con una sonda ecografica standard da 3,5 MHz. Ad ogni esame è stato seguito un protocollo standardizzato e tutti gli esami sono stati eseguiti da un solo operatore. I battiti cardiaci consecutivi sono stati registrati a una velocità di scansione di 25 mm/s e archiviati digitalmente, all'oscuro dell'identità del paziente. Gli esami sono stati analizzati off-line da un osservatore esperto utilizzando EchoPAC versione 1.12.0 (GE, Vingmed). Tutte le analisi sono state eseguite con una velocità di scansione di 67 mm/s e le registrazioni sono state misurate e calcolate la media di 3 battiti cardiaci consecutivi. Sono stati esclusi dalle analisi gli esami con scarsa qualità dell'immagine ei pazienti con fibrillazione atriale. I volumi del ventricolo sinistro e atriale sono stati stimati utilizzando il metodo biplanare Simpsons dei dischi nelle viste a 4 e 2 camere ed è stata calcolata la frazione di eiezione. Il modello di afflusso mitralico è stato stimato nella vista apicale a quattro camere e sono stati misurati il ​​modello delle velocità di picco iniziale (E) e di picco atriale (A). Il rapporto E/A è stato calcolato dividendo E per A. Le velocità anulari mitraliche sono state stimate nella vista apicale a 4 e 2 camere utilizzando l'imaging Doppler tissutale a onde pulsate. Un volume di campione Doppler ad onda pulsata è stato posizionato a livello dell'anulus mitralico prima nella parete laterale, poi nel setto e infine nella parete anteriore e posteriore. Utilizzando il picco di imaging Doppler tissutale precoce (E'), sono state stimate le velocità anulari mitraliche di picco sistolico (S'). Il rapporto E/E´ è stato ottenuto dividendo E per E´.

Analisi della deformazione La deformazione sistolica longitudinale è stata misurata mediante ecocardiografia speckle tracking. Questo è stato ottenuto da immagini 2D in scala di grigi della vista apicale a 4 camere, 2 camere e asse lungo con messa a fuoco ottimizzata sul ventricolo sinistro e frame rate ≥ 69 frame/sec. La durata della sistole è stata definita nella vista apicale a 5 camere contrassegnando l'apertura e la chiusura della valvola aortica dalla curva Doppler a onda continua.

Le analisi della deformazione sono state eseguite in EchoPAC versione 1.12.0 (GE, Vingmed) con il software Q-analysis. La linea di confine del ventricolo sinistro è stata tracciata manualmente in ciascun piano apicale e il tracciamento del movimento è stato eseguito automaticamente dal software. Il ceppo sistolico di picco è stato determinato in tutti i 18 segmenti dalle tre viste apicali. La deformazione globale per il ventricolo sinistro è stata fornita dal software come valore medio della deformazione longitudinale sistolica di picco delle tre viste apicali. La deformazione della zona infartuale è stata calcolata come valore medio dei segmenti forniti dal vaso colpevole

Tempo per il bolo intensivo di statine:

Ai pazienti randomizzati nel gruppo di terapia intensiva è stato somministrato un bolo di carico di rosuvastatina 80 mg il prima possibile dopo il ricovero e hanno continuato il trattamento intensivo con 40 mg al giorno. I pazienti randomizzati al gruppo di cura abituale sono stati trattati secondo le attuali linee guida con simvastatina 40 mg al giorno e hanno iniziato la terapia con statine prima della dimissione dall'ospedale. I pazienti trattati in modo intensivo sono stati divisi in due gruppi. Un gruppo di statine molto precoce che ha ricevuto il trattamento con statine prima di 12 ore dopo il ricovero e un gruppo di statine precoce che ha ricevuto statine dopo 12 ore ma prima di 24 ore dal ricovero in ospedale.

MSCT:

I ricercatori hanno eseguito una TC cardiaca con mezzo di contrasto (MSCT) alla randomizzazione e dopo 12 mesi. I ricercatori hanno utilizzato un protocollo standardizzato ad ogni esame e la descrizione dettagliata del metodo può essere vista altrove.

Biochimica:

Il sangue è stato prelevato al basale prima della randomizzazione e dopo 30 giorni. I ricercatori hanno misurato il profilo lipidico HBA1C, creatinina, ALAT e CK.

Analisi statistiche Le variabili dei risultati continui sono presentate come media ± deviazione standard (DS). I cambiamenti nelle variabili di risultato dal basale al follow-up sono presentati come valori Delta (∆) (valori di follow-up - valori basali) Le differenze tra i gruppi sono analizzate con un test t di Student non accoppiato con varianza disuguale. I ricercatori hanno utilizzato regressioni lineari multiple per adattarsi a potenziali fattori confondenti. I ricercatori hanno definito i fattori confondenti come: variabile di gittata ventricolare sinistra al basale, diabete, ipertensione, ipercolesterolemia, precedente trattamento con statine, storia di ACS, tipo di infarto, tipo di trattamento invasivo, vaso colpevole, beta-bloccanti, ACE/ARB-inibitori e tempo dai sintomi al trattamento invasivo.

Le variabili di esposizione continua sono presentate come mediana e quartili inferiore e superiore e i dati categorici come frequenze e percentuali. La differenza nelle variabili di esposizione è stata testata con il test di Krushal-Wallis per le variabili continue e per le variabili categoriche con il test esatto di Fischer. I test statistici erano bilaterali e un valore P <0,05 era considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando STATA versione 12 (StataCorp LP, Collage Station, TX, USA)