Intensive Statintherapie bei Patienten mit AMI (INTENSIFY)

Einleitung Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist nach wie vor die häufigste Todesursache in der westlichen Welt. In Europa ist KHK jährlich für ein Fünftel aller Todesfälle verantwortlich. Akuter Myokardinfarkt (AMI) wird hauptsächlich durch Plaqueruptur verursacht, und es wurde gezeigt, dass die Pathogenese von AMI ein Zusammenspiel des Endothels, der Entzündungszellen und der Thrombogenität des Blutes beinhaltet. Nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI) können tiefgreifende strukturelle Veränderungen auftreten, die zu einem Umbau des linken Ventrikels (LV) und der Entwicklung einer verminderten Herzfunktion führen.

Herzinsuffizienz (HF) ist weltweit eine bedeutende Ursache für Morbidität und Mortalität mit einer geschätzten Prävalenz von 1 % bis 2 % in der westlichen Welt, und AMI bleibt die vorherrschende Ursache.

Statine wurden zuerst entwickelt, um das Lipidprofil zu verbessern und die Entwicklung von CVD zu reduzieren. Mehrere große randomisierte kontrollierte Studien haben gezeigt, dass die Statintherapie sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention von Atherothrombose von Vorteil ist. Ergebnisse aus zwei großen Studien zum akuten Koronarsyndrom deuten auf einen weiteren klinischen Nutzen von Statinen zusätzlich zu ihrer lipidsenkenden Wirkung hin. Dies ergab sich aus der Beobachtung einer Verringerung der kardiovaskulären Ereignisrate bei Patienten mit AMI nur Wochen nach Beginn der Statinbehandlung. Mehrere experimentelle Studien haben gezeigt, dass Statine neben ihrer LDL-senkenden Wirkung vorteilhafte pleiotrope Wirkungen auf Entzündungen, Endothelfunktion, Thrombose, Plaquestabilität und ischämische Reperfusionsschädigung ausüben AMI. In klinischen Umgebungen wurde gezeigt, dass Statine periprozedurale Myokardschäden bei Patienten verhindern, die mit einer perkutanen Koronarintervention (PCI) behandelt wurden, und die ARMYDA-ACS-Studie zeigte eine schützende Wirkung der Statinbeladung auf das Myokard vor der PCI bei Patienten mit ACS. Nur wenige klinische Studien haben die akute Wirkung von Statinen auf die LV-Funktion bei Patienten mit AMI direkt untersucht, und die Ergebnisse sind nicht schlüssig.

Alle bisherigen Studien konzentrierten sich auf Patienten mit STEMI und ließen Patienten mit NSTEMI außer Acht; Darüber hinaus haben keine Studien die Wirkung einer frühen Statin-Aufsättigungsdosis bei Patienten mit AMI untersucht. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass eine frühe und intensive Statinbehandlung mit einer verbesserten linksventrikulären (LV) Funktion und mit einer Stabilisierung der koronaren atherosklerotischen Plaques bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI) verbunden war. Daher war das primäre Ziel der Intensify-Studie, dies zu untersuchen Wirkung einer frühen intensiven Statinbehandlung auf die LV-Funktion mit Strain-Echokardiographie bei Patienten mit AMI nach 30 Tagen.

Methoden Studienpopulation Diese Studie war eine prospektive randomisierte kontrollierte (RCT) Studie mit einem verblindeten Endpunktdesign. Die Studie wurde von der regionalen wissenschaftlichen Ethikkommission für Süddänemark und der dänischen Datenschutzbehörde genehmigt. Patienten mit AMI, definiert durch aktuelle Richtlinien, wurden von April 2010 bis August 2012 nacheinander von einer einzigen Koronarstation gesammelt. Einschlusskriterien waren alle Patienten mit NSTEMI und STEMI, und die Ausschlusskriterien waren vorherige intensive Statinbehandlung, Kontraindikation für eine intensive Statintherapie und eine zeitliche Begrenzung von mehr als 24 Stunden nach Krankenhausaufnahme.

Die Patienten wurden randomisiert entweder einer intensiven Statinbehandlung mit Rosuvastatin 40 mg oder der üblichen Behandlung mit Simvastatin 40 mg zugeteilt. Die Intensivgruppe erhielt so schnell wie möglich eine Aufsättigungsdosis von 80 mg Rosuvastatin, gefolgt von 40 mg täglich. Die Normalversorgungsgruppe wurde mit Simvastatin 40 mg täglich behandelt. Abgesehen von der unterschiedlichen Statinbehandlung wurden alle Patienten gemäß den aktuellen nationalen Leitlinien gleich behandelt.

Die Patienten wurden 12 Monate lang beobachtet und unmittelbar nach der Randomisierung, nach 1 Monat und nach 12 Monaten untersucht.

Koronarangiographie und ursächliches Gefäß Das ursächliche Gefäß und der Ort des Infarkts wurden anhand der Koronarangiographie identifiziert. Bei Patienten mit Einzelgefäßerkrankung (Lumenstenose < 50 %) wurde das erkrankte Gefäß als Ursache identifiziert. Bei Patienten mit Mehrgefäßerkrankungen wurde das verantwortliche Gefäß anhand einer Kombination aus angiographischen und elektrokardiographischen Kriterien identifiziert. Bei Patienten mit normaler CAG verwendeten wir Elektrokardiographie und Mehrschicht-Computertomographie, um die schuldige Läsion zu identifizieren. Wenn die ursächliche Läsion nicht gefunden werden konnte, wurde der Patient aus der Studie ausgeschlossen. Die Forscher verwendeten die wissenschaftliche Erklärung der AHA zur myokardialen Segmentierung und Nomenklatur für die tomografische Bildgebung aus dem Jahr 2002, um den Versorgungsbereich der Koronararterien des Myokards zu definieren.

Echokardiographie Eine Echokardiographie wurde bei der Randomisierung und nach 30 Tagen unter Verwendung des Ultraschallsystems GE Vivid 7 (GE Medical System Inc., Horten, Norwegen) mit einer standardmäßigen 3,5-MHz-Ultraschallsonde durchgeführt. Bei jeder Untersuchung wurde ein standardisiertes Protokoll befolgt, und alle Untersuchungen wurden von einem Bediener durchgeführt. Aufeinanderfolgende Herzschläge wurden mit einer Sweep-Geschwindigkeit von 25 mm/s aufgezeichnet und digital gespeichert, blind gegenüber der Patientenidentität. Die Untersuchungen wurden offline von einem erfahrenen Beobachter mit EchoPAC Version 1.12.0 (GE, Vingmed) analysiert. Alle Analysen wurden mit einer Sweep-Geschwindigkeit von 67 mm/s durchgeführt und die Aufzeichnungen wurden gemessen und aus 3 aufeinanderfolgenden Herzschlägen gemittelt. Untersuchungen mit schlechter Bildqualität und Patienten mit Vorhofflimmern wurden von den Analysen ausgeschlossen. Die linksventrikulären und atrialen Volumina wurden unter Verwendung der Simpsons-Biplane-Methode der Bandscheiben in den 4- und 2-Kammer-Ansichten geschätzt und die Ejektionsfraktion wurde berechnet. Das Mitraleinflussmuster wurde in der apikalen Vierkammeransicht geschätzt, und das Muster der frühen (E) und atrialen (A) Spitzengeschwindigkeit wurde gemessen. Das E/A-Verhältnis wurde berechnet, indem E durch A dividiert wurde. Die Mitralringgeschwindigkeiten wurden in der apikalen 4- und 2-Kammer-Ansicht unter Verwendung einer gepulsten Gewebe-Doppler-Bildgebung geschätzt. Ein gepulstes Doppler-Probenvolumen wurde auf Höhe des Mitralrings zunächst in der Seitenwand, dann im Septum und schließlich in der Vorder- und Hinterwand platziert. Unter Verwendung von Gewebe-Doppler-Bildgebung wurden die frühen Peak- (E´), Peak-systolischen (S´) Mitralringgeschwindigkeiten geschätzt. Das E/E´-Verhältnis wurde durch Dividieren von E durch E´ erhalten.

Belastungsanalysen Die systolische Längsbelastung wurde durch Speckle-Tracking-Echokardiographie gemessen. Dies wurde aus 2D-Graustufenbildern der apikalen 4-Kammer-, 2-Kammer- und Längsachsenansicht mit optimiertem Fokus auf den linken Ventrikel und Bildrate ≥ 69 Bildern/Sek. Die Dauer der Systole wurde in der apikalen 5-Kammer-Ansicht definiert, indem das Öffnen und Schließen der Aortenklappe aus der Doppler-Kurve mit kontinuierlicher Welle markiert wurde.

Belastungsanalysen wurden in EchoPAC Version 1.12.0 (GE, Vingmed) mit der Q-Analyse-Software durchgeführt. Die linksventrikuläre Grenzlinie wurde in jeder apikalen Ebene manuell verfolgt, und die Bewegungsverfolgung wurde automatisch durch die Software durchgeführt. Die maximale systolische Belastung wurde in allen 18 Segmenten aus den drei apikalen Ansichten bestimmt. Die globale Dehnung für den linken Ventrikel wurde von der Software als Mittelwert der höchsten systolischen Längsdehnung der drei apikalen Ansichten bereitgestellt. Die Dehnung der Infarktzone wurde als Mittelwert der vom Täterschiff versorgten Segmente berechnet

Zeit bis zum intensiven Statin-Bolus:

Patienten, die in die Intensivgruppe randomisiert wurden, erhielten so bald wie möglich nach der Aufnahme einen Aufsättigungsbolus von 80 mg Rosuvastatin und setzten die intensive Behandlung mit 40 mg täglich fort. Patienten, die randomisiert der üblichen Behandlungsgruppe zugeteilt wurden, wurden nach aktuellen Leitlinien mit 40 mg Simvastatin täglich behandelt und begannen vor der Entlassung aus dem Krankenhaus mit der Statintherapie. Intensiv behandelte Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt. Eine sehr frühe Statingruppe, die eine Statinbehandlung vor 12 Stunden nach der Aufnahme erhielt, und eine frühe Statingruppe, die Statin nach 12 Stunden, aber vor 24 Stunden nach der Aufnahme ins Krankenhaus erhielt.

MSCT:

Die Prüfärzte führten bei der Randomisierung und nach 12 Monaten ein kontrastverstärktes Herz-CT (MSCT) durch. Die Ermittler verwendeten bei jeder Untersuchung ein standardisiertes Protokoll, und eine detaillierte Methodenbeschreibung kann an anderer Stelle eingesehen werden.

Biochemie:

Blut wurde zu Studienbeginn vor der Randomisierung und nach 30 Tagen entnommen. Die Forscher maßen das Lipidprofil HBA1C, Creatinin, ALAT und CK.

Statistische Analysen Kontinuierliche Ergebnisvariablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt. Änderungen der Ergebnisvariablen von Baseline bis Follow-up werden als Delta (∆)-Werte dargestellt (Follow-up-Werte - Baseline-Werte). Unterschiede zwischen Gruppen werden mit einem ungepaarten Students t-Test mit ungleicher Varianz analysiert. Die Ermittler verwendeten mehrere lineare Regressionen, um potenzielle Confounder auszugleichen. Die Prüfärzte definierten die Confounder wie folgt: Ausgangsvariable der linksventrikulären Ausgangsleistung, Diabetes, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, vorherige Statinbehandlung, Vorgeschichte von ACS, Art des Infarkts, Art der invasiven Behandlung, ursächliches Gefäß, Betablocker, ACE/ARB-Hemmer und Zeit von den Symptomen bis zur invasiven Behandlung.

Kontinuierliche Expositionsvariablen werden als Median sowie unteres und oberes Quartil und kategoriale Daten als Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt. Unterschiede in den Expositionsvariablen wurden mit dem Krushal-Wallis-Test für kontinuierliche Variablen und für kategoriale Variablen mit dem exakten Fischer-Test getestet. Statistische Tests waren zweiseitig, und ein P-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Alle statistischen Analysen wurden mit STATA Version 12 (StataCorp LP, Collage Station, TX, USA) durchgeführt.