Thérapie intensive aux statines chez les patients atteints d'IAM (INTENSIFY)

Introduction La maladie coronarienne (CHD) reste la principale cause de mortalité dans le monde occidental. En Europe, les maladies coronariennes représentent un cinquième de tous les décès annuels. L'infarctus aigu du myocarde (IAM) est causé principalement par la rupture de la plaque et il a été démontré que la pathogenèse de l'IAM implique l'interaction de l'endothélium, des cellules inflammatoires et de la thrombogénicité du sang. Suite à un infarctus aigu du myocarde (IAM), des changements structurels profonds peuvent être rencontrés, entraînant un remodelage ventriculaire gauche (LV) et le développement d'une fonction cardiaque déprimée.

L'insuffisance cardiaque (IC) est une cause importante de morbidité et de mortalité dans le monde avec une prévalence estimée de 1 % à 2 % dans le monde occidental et l'IAM reste la cause prédominante.

Les statines ont d'abord été développées pour améliorer le profil lipidique et réduire le développement des maladies cardiovasculaires. Plusieurs grands essais contrôlés randomisés ont montré que le traitement par statine est bénéfique à la fois dans la prévention primaire et secondaire de l'athérothrombose. Les résultats de deux grands essais sur le syndrome coronarien aigu ont suggéré un avantage clinique supplémentaire des statines en plus de leur effet hypolipidémiant. Cela découlait de l'observation d'une réduction du taux d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints d'IAM quelques semaines seulement après le début du traitement par statine. Plusieurs études expérimentales ont démontré que les statines, outre leur effet abaissant les LDL, exercent des effets pléiotropes bénéfiques sur l'inflammation, la fonction endothéliale, la thrombose, la stabilité de la plaque et les lésions d'ischémie-reperfusion. D'autres études expérimentales chez l'animal ont rapporté des effets bénéfiques des statines sur la fonction VG après SUIS-JE. En milieu clinique, il a été démontré que les statines préviennent les lésions myocardiques périprocédurales chez les patients traités par intervention coronarienne percutanée (ICP) et l'essai ARMYDA-ACS a démontré un effet protecteur de la charge des statines sur le myocarde avant l'ICP chez les patients atteints de SCA. Seules quelques études cliniques ont directement étudié l'effet aigu des statines sur la fonction VG chez les patients atteints d'IAM et les résultats ne sont pas concluants.

Toutes les études précédentes se sont concentrées sur les patients atteints de STEMI et ont ignoré ceux atteints de NSTEMI ; de plus, aucune étude n'a étudié l'effet d'une dose de charge précoce de statine chez les patients atteints d'IAM. Les chercheurs ont émis l'hypothèse qu'un traitement précoce et intensif aux statines était associé à une amélioration de la fonction ventriculaire gauche (VG) et à une stabilisation des plaques d'athérosclérose coronarienne chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde (IAM). Ainsi, l'objectif principal de l'essai Intensify était d'examiner la effet d'un traitement intensif précoce aux statines sur la fonction VG avec échocardiographie de contrainte chez les patients atteints d'IAM après 30 jours.

Méthodes Population de l'étude Cette étude était un essai prospectif randomisé contrôlé (ECR) avec un plan d'évaluation en aveugle. L'essai a été approuvé par le Comité régional d'éthique scientifique du Danemark du Sud et l'Agence danoise de protection des données. Les patients atteints d'IAM définis par les directives actuelles ont été collectés consécutivement dans une seule unité de soins coronariens d'avril 2010 à août 2012. Les critères d'inclusion étaient tous les patients avec NSTEMI et STEMI, et les critères d'exclusion étaient un traitement intensif antérieur par statine, une contre-indication au traitement intensif par statine et un délai supérieur à 24 heures après l'admission à l'hôpital.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement intensif par statine avec de la rosuvastatine 40 mg, soit des soins habituels avec de la simvastatine 40 mg. Le groupe de soins intensifs a reçu une dose de charge de 80 mg de rosuvastatine dès que possible, suivie de 40 mg par jour. Le groupe de soins habituels a été traité avec de la simvastatine 40 mg par jour. Hormis les différents traitements par statine, tous les patients ont été traités de la même manière conformément aux directives nationales en vigueur.

Les patients ont été suivis pendant 12 mois et examinés immédiatement après la randomisation, après 1 mois et après 12 mois.

Angiographie coronarienne et vaisseau coupable L'emplacement du vaisseau coupable et de l'infarctus a été identifié à partir de l'angiographie coronarienne. Chez les patients atteints d'une maladie monovasculaire (sténose de la lumière < 50 %), le vaisseau malade a été identifié comme coupable. Chez les patients atteints d'une maladie multitronculaire, le vaisseau coupable a été identifié par une combinaison de critères angiographiques et électrocardiographiques. Chez les patients avec un CAG normal, nous avons utilisé l'électrocardiographie et la tomodensitométrie multicoupe pour identifier la lésion coupable. Si la lésion coupable n'était pas retrouvée, le patient était exclu de l'étude. Les enquêteurs ont utilisé la déclaration scientifique de l'AHA sur la segmentation et la nomenclature du myocarde pour l'imagerie tomographique de 2002 pour définir la zone d'approvisionnement des artères coronaires du myocarde.

Échocardiographie L'échocardiographie a été réalisée lors de la randomisation et après 30 jours à l'aide du système d'échographie GE Vivid 7 (GE Medical System Inc., Horten, Norvège) avec une sonde à ultrasons standard de 3,5 MHz. Un protocole standardisé a été suivi à chaque examen et tous les examens ont été effectués par un seul opérateur. Les battements cardiaques consécutifs ont été enregistrés à une vitesse de balayage de 25 mm/s et stockés numériquement, sans connaître l'identité du patient. Les examens ont été analysés hors ligne par un observateur expérimenté à l'aide d'EchoPAC version 1.12.0 (GE, Vingmed). Toutes les analyses ont été effectuées avec une vitesse de balayage de 67 mm/s et les enregistrements ont été mesurés et moyennés à partir de 3 battements cardiaques consécutifs. Les examens avec une mauvaise qualité d'image et les patients atteints de fibrillation auriculaire ont été exclus des analyses. Les volumes ventriculaire et auriculaire gauche ont été estimés à l'aide de la méthode des disques biplan Simpsons dans les vues à 4 et 2 cavités et la fraction d'éjection a été calculée. Le modèle d'afflux mitral a été estimé dans la vue apicale à quatre cavités et le modèle des vitesses maximales précoces (E) et maximales auriculaires (A) ont été mesurés. Le rapport E/A a été calculé en divisant E par A. Les vitesses annulaires mitrales ont été estimées dans la vue apicale à 4 et 2 chambres en utilisant l'imagerie Doppler tissulaire à ondes pulsées. Un volume d'échantillon Doppler pulsé a été placé au niveau de l'anneau mitral d'abord dans la paroi latérale, puis dans le septum et enfin dans la paroi antérieure et postérieure. À l'aide de l'imagerie Doppler tissulaire, les vitesses annulaires mitrales maximales (E') et systoliques (S') ont été estimées. Le rapport E/E' a été obtenu en divisant E par E'.

Analyses de déformation La déformation systolique longitudinale a été mesurée par échocardiographie de suivi de speckle. Ceci a été obtenu à partir d'images en échelle de gris 2D de la vue apicale à 4 chambres, 2 chambres et grand axe avec une mise au point optimisée sur le ventricule gauche et une fréquence d'images ≥ 69 images/sec. La durée de la systole a été définie dans la vue apicale à 5 cavités en marquant l'ouverture et la fermeture de la valve aortique à partir de la courbe Doppler à onde continue.

Les analyses de souche ont été effectuées dans EchoPAC version 1.12.0 (GE, Vingmed) avec le logiciel Q-analysis. La limite ventriculaire gauche a été tracée manuellement dans chaque plan apical et le suivi du mouvement a été automatiquement effectué par le logiciel. La tension systolique maximale a été déterminée dans les 18 segments à partir des trois vues apicales. La contrainte globale pour le ventricule gauche a été fournie par le logiciel comme la valeur moyenne de la contrainte longitudinale systolique maximale des trois vues apicales. La souche de la zone d'infarctus a été calculée comme la valeur moyenne des segments fournis par le vaisseau coupable

Délai avant bolus intensif de statines :

Les patients randomisés dans le groupe de soins intensifs ont reçu un bolus de charge de 80 mg de rosuvastatine dès que possible après leur admission et ont poursuivi le traitement intensif avec 40 mg par jour. Les patients randomisés dans le groupe de soins habituels ont été traités selon les directives actuelles avec de la simvastatine 40 mg par jour et ont commencé un traitement par statine avant leur sortie de l'hôpital. Les patients traités intensivement ont été divisés en deux groupes. Un groupe de statine très précoce recevant un traitement par statine avant 12 heures après l'admission et un groupe de statine précoce recevant une statine après 12 heures mais avant 24 heures après l'admission à l'hôpital.

MSCT :

Les enquêteurs ont effectué une tomodensitométrie cardiaque améliorée par contraste (MSCT) lors de la randomisation et après 12 mois. Les enquêteurs ont utilisé un protocole standardisé à chaque examen et une description détaillée de la méthode peut être consultée ailleurs.

Biochimie:

Le sang a été prélevé au départ avant la randomisation et après 30 jours. Les enquêteurs ont mesuré le profil lipidique HBA1C, la créatinine, l'ALAT et la CK.

Analyses statistiques Les variables des résultats continus sont présentées sous forme de moyenne ± écart type (ET). Les changements dans les variables de résultat de la ligne de base au suivi sont présentés sous forme de valeurs Delta (∆) (valeurs de suivi - valeurs de base). Les différences entre les groupes sont analysées avec un test t de Student non apparié avec une variance inégale. Les enquêteurs ont utilisé des régressions linéaires multiples afin d'ajuster les facteurs de confusion potentiels. Les chercheurs ont défini les facteurs de confusion comme suit : variable de sortie ventriculaire gauche de base, diabète, hypertension, hypercholestérolémie, traitement antérieur par statine, antécédents de SCA, type d'infarctus, type de traitement invasif, vaisseau coupable, bêta-bloquants, inhibiteurs de l'ECA/ARA et délai entre les symptômes et le traitement invasif.

Les variables d'exposition continue sont présentées sous forme de médiane et de quartiles inférieur et supérieur et les données catégorielles sous forme de fréquences et de pourcentages. La différence des variables d'exposition a été testée avec le test de Krushal-Wallis pour les variables continues et pour les variables catégorielles avec le test exact de Fischer. Les tests statistiques étaient bilatéraux et une valeur P < 0,05 était considérée comme statistiquement significative. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de la version 12 de STATA (StataCorp LP, Collage Station, TX, USA)