Intensiv statinterapi hos pasienter med AMI (INTENSIFY)

Innledning Koronar hjertesykdom (CHD) er fortsatt den viktigste årsaken til dødelighet i den vestlige verden. I Europa står CHD for en femtedel av alle dødsfall årlig. Akutt hjerteinfarkt (AMI) forårsakes primært av plakkruptur, og det er påvist at patogenesen av AMI involverer samspill mellom endotelet, de inflammatoriske cellene og blodets trombogenesitet. Etter et akutt hjerteinfarkt (AMI), kan det oppstå store strukturelle endringer, noe som resulterer i venstre ventrikkel (LV) remodellering og utvikling av deprimert hjertefunksjon.

Hjertesvikt (HF) er en betydelig årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden med en estimert prevalens på 1 % til 2 % i den vestlige verden, og AMI er fortsatt den dominerende årsaken.

Statiner ble først utviklet for å forbedre lipidprofilen og redusere utviklingen av CVD. Flere store randomiserte kontrollerte studier har vist at statinbehandling er gunstig både i primær og sekundær forebygging av aterotrombose. Resultater fra to store studier med akutt koronarsyndrom antydet ytterligere klinisk fordel med statiner i tillegg til deres lipidsenkende effekt. Dette stammet fra observasjonen av en reduksjon i kardiovaskulær hendelsesrate hos pasienter med AMI bare uker etter oppstart av statinbehandling. Flere eksperimentelle studier har vist at statiner, bortsett fra deres LDL-senkende effekt, har gunstige pleiotropiske effekter på betennelse, endotelfunksjon, trombose, plakkstabilitet og iskemisk reperfusjonsskade. Andre eksperimentelle studier på dyr har rapportert gunstige effekter av statiner på LV-funksjonen etter AMI. I kliniske sammenhenger har statiner vist seg å forhindre periprocedural myokardskade hos pasienter behandlet med perkutan koronar intervensjon (PCI), og ARMYDA-ACS-studien viste en beskyttende effekt av statinbelastning på myokard før PCI hos pasienter med ACS. Bare noen få kliniske studier har direkte undersøkt den akutte effekten av statiner på LV-funksjonen hos pasienter med AMI, og resultatene er ikke entydige.

Alle tidligere studier har konsentrert seg om pasienter med STEMI og sett bort fra de med NSTEMI; dessuten har ingen studier undersøkt effekten av en tidlig startdose av statin hos pasienter med AMI. Etterforskerne antok at tidlig og intensiv statinbehandling var assosiert med forbedret funksjon av venstre ventrikkel (LV) og med en stabilisering av koronar aterosklerotisk plakk hos pasienter med akutt hjerteinfarkt (AMI). Derfor var hovedmålet med Intensify-studien å undersøke effekt av tidlig intensiv statinbehandling på LV-funksjon med belastningsekkokardiografi hos pasienter med AMI etter 30 dager.

Metoder Studiepopulasjon Denne studien var en prospektiv randomisert kontrollert (RCT) studie med et blindet endepunktdesign. Forsøket ble godkjent av den regionale vitenskapsetiske komité for Syddanmark og det danske datatilsynet. Pasienter med AMI definert av gjeldende retningslinjer ble samlet inn fortløpende fra en enkelt koronaravdeling fra april 2010 til august 2012. Inklusjonskriterier var alle pasienter med NSTEMI og STEMI, og eksklusjonskriteriene var tidligere intensiv statinbehandling, kontraindikasjon for intensiv statinbehandling og en tidsgrense over 24 timer fra sykehusinnleggelse.

Pasientene ble randomisert til enten intensiv statinbehandling med rosuvastatin 40 mg eller vanlig behandling med simvastatin 40 mg. Intensivgruppen ble gitt en startdose rosuvastatin 80 mg så raskt som mulig etterfulgt av 40 mg daglig. Den vanlige pleiegruppen ble behandlet med simvastatin 40 mg daglig. Bortsett fra forskjellig statinbehandling, ble alle pasienter behandlet likt i henhold til gjeldende nasjonale retningslinjer.

Pasientene ble fulgt i 12 måneder og undersøkt umiddelbart etter randomisering, etter 1 måned og etter 12 måneder.

Koronar angiografi og Culprit-kar Culprit-kar og infarktlokasjon ble identifisert fra koronar angiografi. Hos pasienter med enkeltkarsykdom (lumenstenose < 50 %) ble det syke karet identifisert som skyldig. Hos pasienter med multifartøyssykdom ble den skyldige karet identifisert ved en kombinasjon av angiografiske og elektrokardiografiske kriterier. Hos pasienter med normal CAG brukte vi elektrokardiografi og multi-slice datamaskintomografi for å identifisere den skyldige lesjonen. Hvis den skyldige lesjonen ikke ble funnet, ble pasienten ekskludert fra studien. Forskerne brukte den vitenskapelige AHA-erklæringen om myokardial segmentering og nomenklatur for tomografisk avbildning fra 2002 for å definere koronararterienes forsyningsområde i myokardiet.

Ekkokardiografi Ekkokardiografi ble utført ved randomisering og etter 30 dager ved bruk av GE Vivid 7 ultralydsystem (GE Medical System Inc., Horten, Norge) med en standard 3,5 MHz ultralydsonde. En standardisert protokoll ble fulgt ved hver undersøkelse og alle undersøkelser ble utført av én operatør. Påfølgende hjerteslag ble registrert med en sveipehastighet på 25 mm/s og lagret digitalt, blindet for pasientens identitet. Undersøkelser ble analysert off-line av en erfaren observatør ved bruk av EchoPAC versjon 1.12.0 (GE, Vingmed). All analyse ble utført med en sveipehastighet på 67 mm/s og opptak ble målt og gjennomsnittlig beregnet fra 3 hjerteslag på rad. Undersøkelser med dårlig bildekvalitet og pasienter med atrieflimmer ble ekskludert fra analysene. Venstre ventrikkel- og atrievolum ble estimert ved hjelp av Simpsons biplan-metoden for skiver i 4- og 2-kammervisningene, og ejeksjonsfraksjonen ble beregnet. Mitralinnstrømningsmønsteret ble estimert i den apikale firekammervisningen, og mønsteret av topp tidlig (E) og topp atriehastighet (A) ble målt. E/A-forholdet ble beregnet ved å dele E med A. Mitral-ringhastigheter ble estimert i den apikale 4- og 2-kammervisningen ved bruk av doppleravbildning med pulserende bølgevev. Et pulsert bølgedopplerprøvevolum ble plassert på nivå med mitralannulus først i sideveggen, deretter i skilleveggen og til slutt i fremre og bakre vegg. Ved å bruke vevs-doppleravbildning topp tidlig (E´), ble topp systoliske (S´) mitralringhastigheter estimert. E/E´-forholdet ble oppnådd ved å dele E med E´.

Stammeanalyser Longitudinell systolisk belastning ble målt ved flekksporing-ekkokardiografi. Dette ble hentet fra 2D-gråskalabilder av den apikale 4-kammer-, 2-kammer- og langaksevisningen med optimalisert fokus på venstre ventrikkel og bildefrekvens ≥ 69 bilder/sek. Varigheten av systole ble definert i den 5-kammer apikale visningen ved å markere aortaklaffens åpning og lukking fra den kontinuerlige Doppler-kurven.

Stammeanalyser ble gjort i EchoPAC versjon 1.12.0 (GE, Vingmed) med Q-analyseprogramvaren. Den venstre ventrikulære grenselinjen ble sporet manuelt i hvert apikale plan og sporing av bevegelse ble automatisk utført av programvaren. Topp systolisk belastning ble bestemt i alle 18 segmenter fra de tre apikale visningene. Global belastning for venstre ventrikkel ble gitt av programvaren som gjennomsnittsverdien av den maksimale systoliske longitudinelle belastningen av de tre apikale visningene. Belastning av infarktsonen ble beregnet som middelverdien av segmentene levert av den skyldige fartøyet

Tid til intensiv statinbolus:

Pasienter randomisert til intensivgruppen ble gitt en belastningsbolus med rosuvastatin 80 mg så snart som mulig etter innleggelse og fortsatt intensiv behandling med 40 mg daglig. Pasienter randomisert til vanlig omsorgsgruppe ble behandlet etter gjeldende retningslinjer med simvastatin 40 mg daglig og startet statinbehandling før utskrivning fra sykehuset. Pasienter som ble behandlet intensivt ble delt inn i to grupper. En svært tidlig statingruppe som får statinbehandling før 12 timer etter innleggelse og en tidlig statingruppe som får statin etter 12 timer, men før 24 timer fra innleggelse på sykehus.

MSCT:

Etterforskerne utførte en kontrastforsterket hjerte-CT (MSCT) ved randomisering og etter 12 måneder. Etterforskerne brukte en standardisert protokoll ved hver undersøkelse og detaljert metodebeskrivelse kan ses andre steder.

Biokjemi:

Blod ble tatt ved baseline før randomisering og etter 30 dager. Etterforskerne målte lipidprofilen HBA1C, Creatinin, ALAT og CK.

Statistiske analyser Kontinuerlige utfallsvariabler presenteres som gjennomsnitt ± standardavvik (SD). Endringer i utfallsvariabler fra baseline til oppfølging presenteres som Delta (∆) verdier (oppfølgingsverdier - baseline verdier) Forskjeller mellom grupper analyseres med en uparet Students t-test med ulik varians. Etterforskerne brukte flere lineære regresjoner for å justere for potensielle konfoundere. Etterforskerne definerte konfounderene til å være: Baseline venstre ventrikkel output variabel, diabetes, hypertensjon, hyperkolesterolemi, tidligere statinbehandling, historie med ACS, type infarkt, type invasiv behandling, skyldig kar, betablokkere, ACE/ARB-hemmere og tid fra symptomer til invasiv behandling.

Kontinuerlige eksponeringsvariabler presenteres som median og nedre og øvre kvartiler og kategoriske data som frekvenser og prosenter. Forskjeller i eksponeringsvariabler ble testet med Krushal-Wallis test for kontinuerlige variabler og for kategoriske variabler med Fischers eksakte test. Statistiske tester var tosidige, og en P-verdi < 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført ved bruk av STATA versjon 12 (StataCorp LP, Collage Station, TX, USA)