Intensieve statinetherapie bij patiënten met AMI (INTENSIFY)

Inleiding Coronaire hartziekte (CHZ) blijft de belangrijkste doodsoorzaak in de westerse wereld. In Europa is CHD jaarlijks verantwoordelijk voor een vijfde van alle sterfgevallen. Acuut myocardinfarct (AMI) wordt voornamelijk veroorzaakt door plaqueruptuur en het is aangetoond dat de pathogenese van AMI een samenspel is van het endotheel, de ontstekingscellen en de trombogeniciteit van het bloed. Na een acuut myocardinfarct (AMI) kunnen ingrijpende structurele veranderingen optreden, resulterend in remodellering van de linkerventrikel (LV) en ontwikkeling van een verminderde hartfunctie.

Hartfalen (HF) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit met een geschatte prevalentie van 1% tot 2% in de westerse wereld en AMI blijft de belangrijkste oorzaak.

Statines werden voor het eerst ontwikkeld om het lipidenprofiel te verbeteren en de ontwikkeling van HVZ te verminderen. Verschillende grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat statinetherapie gunstig is bij zowel primaire als secundaire preventie van atherotrombose. Resultaten van twee grote onderzoeken naar acuut coronair syndroom suggereerden een verder klinisch voordeel van statines naast hun lipidenverlagende effect. Dit vloeide voort uit de waarneming van een cardiovasculaire incidentiereductie bij patiënten met een AMI slechts enkele weken na de start van de statinebehandeling. Verschillende experimentele studies hebben aangetoond dat statines, afgezien van hun LDL-verlagende effect, gunstige pleiotrope effecten hebben op ontsteking, endotheliale functie, trombose, plaquestabiliteit en ischemische-reperfusieschade. Andere experimentele studies bij dieren hebben gunstige effecten van statines op de LV-functie gemeld na AMI. In klinische settings is aangetoond dat statines periprocedurele myocardbeschadiging voorkomen bij patiënten die worden behandeld met percutane coronaire interventie (PCI) en de ARMYDA-ACS-studie toonde een beschermend effect aan van statinebelasting op het myocard vóór PCI bij patiënten met ACS. Slechts enkele klinische onderzoeken hebben het acute effect van statines op de LV-functie bij patiënten met AMI rechtstreeks onderzocht en de resultaten zijn niet doorslaggevend.

Alle eerdere onderzoeken waren gericht op patiënten met STEMI en lieten die met NSTEMI buiten beschouwing; bovendien is er geen onderzoek gedaan naar het effect van een vroege oplaaddosis statine bij patiënten met AMI. De onderzoekers veronderstelden dat vroege en intensieve behandeling met statines geassocieerd was met een verbeterde linkerventrikelfunctie (LV) en met een stabilisatie van de coronaire atherosclerotische plaques bij patiënten met een acuut myocardinfarct (AMI). effect van vroege intensieve statinebehandeling op LV-functie met stam-echocardiografie bij patiënten met AMI na 30 dagen.

Methoden Studiepopulatie Deze studie was een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde (RCT) studie met een geblindeerde eindpuntopzet. De proef werd goedgekeurd door de regionale wetenschappelijke ethische commissie voor Zuid-Denemarken en het Deense bureau voor gegevensbescherming. Patiënten met AMI gedefinieerd door de huidige richtlijnen werden achtereenvolgens verzameld van een enkele coronaire zorgeenheid van april 2010-augustus 2012. Inclusiecriteria waren alle patiënten met NSTEMI en STEMI, en de exclusiecriteria waren voorafgaande intensieve statinebehandeling, contra-indicatie voor intensieve statinetherapie en een tijdslimiet van meer dan 24 uur vanaf ziekenhuisopname.

Patiënten werden gerandomiseerd naar intensieve statinebehandeling met rosuvastatine 40 mg of gebruikelijke zorg met simvastatine 40 mg. De intensive care-groep kreeg zo snel mogelijk een oplaaddosis rosuvastatine van 80 mg, gevolgd door dagelijks 40 mg. De gebruikelijke zorggroep werd behandeld met simvastatine 40 mg per dag. Afgezien van de verschillende statinebehandelingen werden alle patiënten op dezelfde manier behandeld volgens de huidige nationale richtlijnen.

Patiënten werden gedurende 12 maanden gevolgd en onmiddellijk na randomisatie, na 1 maand en na 12 maanden onderzocht.

Coronaire angiografie en slagader van de boosdoener De locatie van het slagader van de boosdoener en het infarct werd geïdentificeerd op basis van de coronaire angiografie. Bij patiënten met een enkelvatsziekte (lumenstenose < 50%) werd het zieke vat als boosdoener geïdentificeerd. Bij patiënten met een meervatsziekte werd het boosdoenervat geïdentificeerd door een combinatie van angiografische en elektrocardiografische criteria. Bij patiënten met normale CAG gebruikten we elektrocardiografische en multi-slice computertomografie om de laesie te identificeren. Als de laesie van de boosdoener niet kon worden gevonden, werd de patiënt uitgesloten van het onderzoek. De onderzoekers gebruikten de AHA wetenschappelijke verklaring van myocardiale segmentatie en nomenclatuur voor tomografische beeldvorming uit 2002 om het toevoergebied van de kransslagaders van het myocardium te definiëren.

Echocardiografie Echocardiografie werd uitgevoerd bij randomisatie en na 30 dagen met behulp van het GE Vivid 7 ultrasone systeem (GE Medical System Inc., Horten, Noorwegen) met een standaard 3,5 MHz ultrasone sonde. Bij elk onderzoek werd een gestandaardiseerd protocol gevolgd en alle onderzoeken werden uitgevoerd door één operator. Opeenvolgende hartslagen werden geregistreerd met een veegsnelheid van 25 mm/s en digitaal opgeslagen, blind voor de identiteit van de patiënt. Onderzoeken werden offline geanalyseerd door een ervaren waarnemer met behulp van EchoPAC versie 1.12.0 (GE, Vingmed). Alle analyses werden uitgevoerd met een veegsnelheid van 67 mm/s en opnames werden gemeten en gemiddeld van 3 opeenvolgende hartslagen. Onderzoeken met slechte beeldkwaliteit en patiënten met boezemfibrilleren werden uitgesloten van de analyses. De linkerventrikel- en atriale volumes werden geschat met behulp van de Simpsons biplane-methode van schijven in de 4- en 2-kameraanzichten en de ejectiefractie werd berekend. Mitralisinstroompatroon werd geschat in het apicale vierkameraanzicht en het patroon van piek vroege (E) en piek atriale (A) snelheden werd gemeten. De E/A-ratio werd berekend door E te delen door A. Ringvormige mitralissnelheden werden geschat in het apicale 4- en 2-kameraanzicht met behulp van Doppler-beeldvorming met gepulseerd golfweefsel. Een gepulseerd golf Doppler-monstervolume werd geplaatst op het niveau van de mitralisannulus, eerst in de laterale wand, vervolgens in het septum en ten slotte in de voor- en achterwand. Met behulp van weefsel Doppler-beeldvorming werden piek vroege (E'), piek systolische (S') mitralis ringvormige snelheden geschat. De E/E'-verhouding werd verkregen door E te delen door E'.

Rekanalyses Longitudinale systolische rek werd gemeten door speckle tracking echocardiografie. Dit werd verkregen uit 2D-grijsschaalbeelden van het apicale 4-kamer-, 2-kamer- en lange-asaanzicht met geoptimaliseerde focus op het linkerventrikel en framesnelheid ≥ 69 frames/sec. De duur van de systole werd gedefinieerd in het apicale aanzicht met 5 kamers door het openen en sluiten van de aortaklep te markeren vanaf de Doppler-curve met continue golven.

Stamanalyses werden uitgevoerd in EchoPAC versie 1.12.0 (GE, Vingmed) met de Q-analysis software. De linker ventriculaire grenslijn werd handmatig getraceerd in elk apicaal vlak en de beweging werd automatisch gevolgd door de software. Piek systolische belasting werd bepaald in alle 18 segmenten van de drie apicale weergaven. Globale belasting voor het linker ventrikel werd door de software geleverd als de gemiddelde waarde van de piek systolische longitudinale belasting van de drie apicale weergaven. De belasting van de infarctzone werd berekend als de gemiddelde waarde van de segmenten die door het vat van de boosdoener werden geleverd

Tijd tot intensieve statinebolus:

Patiënten gerandomiseerd naar de intensive care-groep kregen zo snel mogelijk na opname een oplaadbolus rosuvastatine 80 mg en vervolgden de intensieve behandeling met 40 mg per dag. Patiënten gerandomiseerd naar de gebruikelijke zorggroep werden volgens de huidige richtlijnen behandeld met simvastatine 40 mg per dag en begonnen met statinetherapie vóór ontslag uit het ziekenhuis. De intensief behandelde patiënten werden in twee groepen verdeeld. Een zeer vroege statinegroep die statinebehandeling krijgt binnen 12 uur na opname en een vroege statinegroep die statine krijgt binnen 12 uur maar binnen 24 uur na opname in het ziekenhuis.

MSCT:

De onderzoekers voerden een contrastversterkte cardiale CT (MSCT) uit bij randomisatie en na 12 maanden. De onderzoekers gebruikten bij elk onderzoek een gestandaardiseerd protocol en een gedetailleerde methodebeschrijving is elders te zien.

Biochemie:

Bloed werd afgenomen bij baseline vóór randomisatie en na 30 dagen. De onderzoekers maten het lipidenprofiel HBA1C, creatinine, ALAT en CK.

Statistische analyses Continue uitkomstvariabelen worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD). Veranderingen in uitkomstvariabelen van baseline tot follow-up worden gepresenteerd als Delta (∆) waarden (follow-up waarden - baseline waarden). Verschillen tussen groepen worden geanalyseerd met een ongepaarde Students t-toets met ongelijke variantie. De onderzoekers gebruikten meerdere lineaire regressies om mogelijke confounders aan te passen. De onderzoekers definieerden de confounders als: uitgangsvariabele linkerventrikeloutput, diabetes, hypertensie, hypercholesterolemie, eerdere behandeling met statines, voorgeschiedenis van ACS, type infarct, type invasieve behandeling, vat van de boosdoener, bètablokkers, ACE/ARB-remmers en tijd van symptomen tot invasieve behandeling.

Continue blootstellingsvariabelen worden gepresenteerd als mediaan en onderste en bovenste kwartielen en categorische gegevens als frequenties en percentages. Verschillen in blootstellingsvariabelen werden getest met de Krushal-Wallis-test voor continue variabelen en voor categorische variabelen met de Fischer's exact-test. Statistische tests waren tweezijdig en een P-waarde < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. Alle statistische analyses zijn uitgevoerd met behulp van STATA versie 12 (StataCorp LP, Collage Station, TX, VS).