Alisertib a gemcitabin hydrochlorid v léčbě pacientů se solidními nádory nebo rakovinou pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Způsobilost pro kohortu s eskalací dávky: histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neoperabilní solidní nádor, pro který neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• Způsobilost pro expanzní kohortu: histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný adenokarcinom pankreatu, pro který neexistuje kurativní léčba
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) výkonnostní stav 0 - 2
• Měřitelná nebo neměřitelná nemoc. rentgenové snímky a/nebo skeny pro posouzení měřitelného onemocnění musí být dokončeny do 28 dnů před registrací; neměřitelná nemoc musí být rovněž posouzena do 28 dnů před registrací; (expanze - pacienti musí mít měřitelnou nemoc)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Celkový bilirubin v rámci ústavních normálních limitů
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5násobek ústavní horní hranice normálu nebo =<5násobek ústavní horní hranice normálu v přítomnosti jaterních metastáz

• Kreatinin =< 1,5násobek ústavní horní hranice normálního OR

  • Clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 měřeno 24hodinovým sběrem moči
• Jakýkoli počet předchozích režimů chemoterapie; v expanzní kohortě budou povoleny až dva předchozí režimy chemoterapie v paliativním prostředí. Předchozí režimy založené na gemcitabinu v paliativním prostředí jsou povoleny, pokud není prokázána progrese při léčbě nebo alespoň 6 měsíců po ukončení léčby založené na gemcitabinu. Předchozí léčba gemcitabinem v adjuvantní léčbě je povolena, pokud poslední léčba byla delší než 6 měsíců před registrací
• Jakákoli předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo cílená terapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením tohoto protokolu a všechny nežádoucí účinky (kromě alopecie, lymfopenie a hyperglykémie) musí být vyřešeny na stupeň 1 nebo nižší; jakékoli předchozí ozařování musí být dokončeno alespoň 2 týdny před zahájením léčby
• Těhotné nebo kojící ženy nejsou způsobilé; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče
• Žena je buď postmenopauzální nebo chirurgicky sterilizovaná nebo je ochotna používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie
• Mužský subjekt souhlasí s použitím přijatelné metody antikoncepce během celého studijního léčebného období až 4 měsíce po poslední dávce MLN8237; pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a do čtyř měsíců po poslední dávce studovaného léku, nebo se zcela zdržet heterosexuálního styku

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba látkami cílenými na Aurora A, včetně MLN8237
• Historie Gilbertova syndromu
• Srdeční onemocnění: městnavé srdeční selhání > třída II New York Heart Association (NYHA); pacienti nesmí mít nestabilní anginu pectoris (klidové anginy pectoris) nebo nově vzniklou anginu pectoris (začala během posledních 3 měsíců) nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku; pacienti s neurologickými symptomy musí podstoupit vyšetření mozku pomocí počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI), aby se vyloučily mozkové metastázy; dříve léčené mozkové metastázy budou povoleny, pokud bude pacient neurologicky stabilní a nebude užívat steroidy a antikonvulziva
• Před ozářením na více než 25 % kostní dřeně nebo ozáření celé pánve
• Pacienti vyžadující plnou terapeutickou antikoagulaci warfarinem nejsou vhodní, protože léčba v této studii může vést k časté a recidivující trombocytopenii; je povolena plná terapeutická antikoagulace heparinem, nízkomolekulárním heparinem nebo přímým inhibitorem faktoru Xa
• Pacienti s diagnózou infekce virem aktivní lidské imunodeficience (HIV), na antiretrovirové léčbě nebo s počtem shluků diferenciace (CD) 4 menším než 200, nejsou způsobilí; testování není vyžadováno při absenci klinických nálezů nebo podezření
• Pacienti s diagnózou chronické hepatitidy B nejsou způsobilí
• Aktivní klinicky závažná infekce > Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) 2. stupně nebo systémová infekce vyžadující IV antibiotickou léčbu během 14 dnů před první dávkou studovaného léku
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Známá nebo suspektní alergie na gemcitabin nebo MLN8237 nebo jakoukoli látku podanou v průběhu této studie
• Jakýkoli klinicky významný zdravotní nebo psychiatrický stav, který by narušoval protokolární léčbu
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík
• Požadavek na konstantní podávání inhibitoru protonové pumpy nebo antagonisty H2; přerušované používání antacidů nebo antagonistů H2 je povoleno
• infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému; před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu elektrokardiogramu (EKG) při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska
• Žena je těhotná nebo kojí; potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (B-hCG) v séru získaným během screeningu; těhotenský test není vyžadován u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen
• Pacient dostal další hodnocené léky 14 dní před zařazením
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko související s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by to způsobilo, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie
• Léčba klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná během 14 dnů před první dávkou MLN8237 a během studie