Alisertib et chlorhydrate de gemcitabine dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides ou d'un cancer du pancréas

Critère d'intégration:

• Eligibilité à la cohorte d'escalade de dose : tumeur solide métastatique ou non résécable confirmée histologiquement ou cytologiquement pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Eligibilité à la cohorte d'expansion : adénocarcinome pancréatique métastatique ou non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement pour lequel il n'existe pas de traitement curatif
• Statut de performance de Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) 0 - 2
• Maladie mesurable ou non mesurable. les radiographies et/ou scanners pour l'évaluation de la maladie mesurable doivent avoir été effectués dans les 28 jours précédant l'inscription ; une maladie non mesurable doit également être évaluée dans les 28 jours précédant l'enregistrement ; (expansion - les patients doivent avoir une maladie mesurable)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Bilirubine totale dans les limites normales de l'établissement
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale ou =< 5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale en présence de métastases hépatiques

• Créatinine =< 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale OU

  • Clairance de la créatinine >= 60 ml/min/1,73 m^2 mesuré par la collecte d'urine de 24 heures
• N'importe quel nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs ; jusqu'à deux schémas de chimiothérapie antérieurs en milieu palliatif seront autorisés dans la cohorte d'expansion. Les régimes antérieurs à base de gemcitabine dans le cadre palliatif sont autorisés s'il n'y a aucun signe de progression sous traitement ou au moins 6 mois après l'arrêt du traitement à base de gemcitabine. Une gemcitabine antérieure dans le cadre adjuvant est autorisée si le dernier traitement remonte à plus de 6 mois avant l'enregistrement
• Toute chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie ciblée antérieure doit avoir été terminée au moins 2 semaines avant le début de ce protocole et tous les effets secondaires (à l'exception de l'alopécie, de la lymphopénie et de l'hyperglycémie) ont été résolus au grade 1 ou moins ; toute radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant le début du traitement
• Les femmes enceintes ou allaitantes ne sont pas éligibles ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs
• Le sujet féminin est soit post-ménopausique ou stérilisé chirurgicalement ou disposé à utiliser une méthode de contraception acceptable (c'est-à-dire un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicide, un préservatif avec spermicide ou l'abstinence) pour la durée de l'étude
• Le sujet masculin accepte d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période de traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose de MLN8237 ; les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire après la vasectomie), doivent accepter de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à quatre mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec des agents ciblés Aurora A, y compris MLN8237
• Histoire du syndrome de Gilbert
• Maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive > classe II New York Heart Association (NYHA) ; les patients ne doivent pas avoir d'angor instable (symptômes angineux au repos) ou d'angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois) ou d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
• métastases cérébrales symptomatiques ou incontrôlées ; les patients présentant des symptômes neurologiques doivent subir une tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau pour exclure les métastases cérébrales ; les métastases cérébrales précédemment traitées seront autorisées tant que le patient est stable sur le plan neurologique et ne prend pas de stéroïdes et d'anticonvulsivants
• Radiation antérieure à plus de 25 % de la moelle osseuse ou de l'ensemble du bassin
• Les patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique complète avec de la warfarine ne sont pas éligibles car le traitement de cet essai peut entraîner une thrombocytopénie fréquente et récurrente ; une anticoagulation thérapeutique complète avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire ou un inhibiteur direct du facteur Xa est autorisée
• Les patients avec un diagnostic d'infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sous traitement antirétroviral ou avec un nombre de clusters de différenciation (CD) 4 inférieur à 200 ne sont pas éligibles ; le test n'est pas nécessaire en l'absence de résultats cliniques ou de suspicion
• Les patients avec un diagnostic d'hépatite B chronique ne sont pas éligibles
• Infection cliniquement grave active > Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 2 ou infection systémique nécessitant une antibiothérapie IV dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Plaie grave non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Allergie connue ou suspectée à la gemcitabine ou au MLN8237, ou à tout agent administré au cours de cet essai
• Toute condition médicale ou psychiatrique cliniquement significative qui interférerait avec le traitement du protocole
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe
• Antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; besoin d'oxygène supplémentaire
• Nécessité d'une administration constante d'inhibiteur de la pompe à protons ou d'antagoniste H2 ; les utilisations intermittentes d'antiacides ou d'antagonistes H2 sont autorisées
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active ; avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme non médicalement pertinente
• Le sujet féminin est enceinte ou allaite ; la confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (B-hCG) obtenu lors du dépistage ; le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement
• Le patient a reçu d'autres médicaments expérimentaux 14 jours avant l'inscription
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris diabète non contrôlé, malabsorption, résection du pancréas ou de la partie supérieure de l'intestin grêle, besoin d'enzymes pancréatiques, toute affection susceptible de modifier l'absorption par l'intestin grêle de médicaments oraux ou anomalie de laboratoire susceptible d'augmenter le risque associée à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude
• Traitement avec des inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs, tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou rifampine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose de MLN8237 et pendant l'étude