Алисертиб и гемцитабина гидрохлорид в лечении пациентов с солидными опухолями или раком поджелудочной железы

Критерии включения:

• Приемлемость для когорты повышения дозы: гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая или нерезектабельная солидная опухоль, для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Право на участие в расширенной когорте: гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая или нерезектабельная аденокарцинома поджелудочной железы, для которой не существует радикального лечения.
• Зуброд (Восточная кооперативная онкологическая группа [ECOG]), статус эффективности 0–2
• Измеримое или неизмеримое заболевание. рентген и/или сканирование для оценки поддающегося измерению заболевания должно быть выполнено в течение 28 дней до регистрации; неизмеримое заболевание также должно быть оценено в течение 28 дней до регистрации; (расширение - у пациентов должно быть измеримое заболевание)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Общий билирубин в пределах институциональной нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы или = < 5 раз выше установленного верхнего предела нормы при наличии метастазов в печени

• Креатинин = <1,5 раза выше установленного верхнего предела нормального ОШ

  • Клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 м^2 измеряется путем 24-часового сбора мочи
• Любое количество предшествующих режимов химиотерапии; в расширенной когорте будет разрешено до двух предшествующих режимов химиотерапии в паллиативных условиях. Предварительные режимы на основе гемцитабина в паллиативных условиях разрешены, если нет признаков прогрессирования на терапии или по крайней мере через 6 месяцев после прекращения лечения на основе гемцитабина. Предварительный прием гемцитабина в качестве адъювантной терапии разрешен, если последнее лечение проводилось более чем за 6 месяцев до регистрации.
• Любая предыдущая химиотерапия, иммунотерапия или таргетная терапия должны быть завершены как минимум за 2 недели до начала этого протокола, и все побочные эффекты (кроме алопеции, лимфопении и гипергликемии) должны быть разрешены до степени 1 или ниже; любое предшествующее облучение должно быть завершено как минимум за 2 недели до начала терапии
• Беременные или кормящие женщины не имеют права; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Способность глотать и удерживать пероральные лекарства
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Субъект женского пола либо находится в постменопаузе, либо стерилизована хирургическим путем, либо желает использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочное устройство, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования.
• Субъект мужского пола соглашается использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 месяцев после последней дозы MLN8237; пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т.е. в статусе после вазэктомии), должны согласиться практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата или полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение препаратами, нацеленными на Aurora A, включая MLN8237.
• История синдрома Жильбера
• Заболевания сердца: застойная сердечная недостаточность > II класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); пациенты не должны иметь нестабильную стенокардию (симптомы стенокардии в покое), новую стенокардию (начавшуюся в течение последних 3 месяцев) или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Симптоматическое или неконтролируемое метастазирование в головной мозг; пациентам с неврологическими симптомами необходимо пройти компьютерную томографию (КТ)/магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга для исключения метастазов в головной мозг; ранее леченные метастазы в мозг будут разрешены, если пациент неврологически стабилен и не принимает стероиды и противосудорожные препараты.
• Предшествующее облучение более 25% облучения костного мозга или всего таза
• Пациенты, которым требуется полная терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином, не допускаются, поскольку терапия в этом исследовании может привести к частой и рецидивирующей тромбоцитопении; разрешена полная терапевтическая антикоагулянтная терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином или прямым ингибитором фактора Ха
• Пациенты с диагнозом активной инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие антиретровирусную терапию, или с числом кластеров дифференцировки (CD) 4 менее 200 не подходят; тестирование не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений
• Пациенты с диагнозом хронический гепатит В не подходят
• Активная клинически серьезная инфекция > Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степени 2 или системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Известная или предполагаемая аллергия на гемцитабин или MLN8237, или любой агент, который вводили в ходе этого исследования.
• Любое клинически значимое медицинское или психиатрическое состояние, которое может помешать лечению по протоколу.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или органов
• Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде
• Необходимость постоянного введения ингибитора протонной помпы или Н2-антагониста; допускается прерывистое применение антацидов или антагонистов Н2
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до регистрации или сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы; перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью; подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (В-ХГЧ), полученным во время скрининга; тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации
• Пациент получал другие исследуемые препараты за 14 дней до включения в исследование.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование.
• Лечение клинически значимыми индукторами ферментов, такими как индуцирующие ферменты противоэпилептические препараты фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, или рифампин, рифабутин, рифапентин или зверобой в течение 14 дней до первой дозы MLN8237 и во время исследования