Alisertib und Gemcitabinhydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren oder Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Eignung für die Dosiseskalationskohorte: histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter oder inoperabler solider Tumor, für den es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Eignung für die Expansionskohorte: histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Adenokarzinom des Pankreas, für das es keine kurative Behandlung gibt
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) Leistungsstatus 0 - 2
• Messbare oder nicht messbare Krankheit. Röntgenaufnahmen und/oder Scans zur Krankheitsbeurteilung einer messbaren Krankheit müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung abgeschlossen worden sein; nicht messbare Krankheiten müssen ebenfalls innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung bewertet werden; (Erweiterung - Patienten müssen eine messbare Krankheit haben)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Gesamtbilirubin innerhalb der institutionellen Normalgrenzen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder = < 5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts bei Vorliegen von Lebermetastasen

• Kreatinin = < 1,5-fache institutionelle Obergrenze des normalen OR

  • Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung
• Beliebige Anzahl früherer Chemotherapieschemata; In der Expansionskohorte sind bis zu zwei vorherige Chemotherapien im palliativen Setting erlaubt. Frühere auf Gemcitabin basierende Regime im palliativen Setting sind zulässig, wenn keine Anzeichen einer Progression unter der Therapie vorliegen oder mindestens 6 Monate nach Absetzen der auf Gemcitabin basierenden Behandlung. Vorheriges Gemcitabin im adjuvanten Setting ist zulässig, wenn die letzte Behandlung länger als 6 Monate vor der Registrierung erfolgte
• Jede vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie muss mindestens 2 Wochen vor Beginn dieses Protokolls abgeschlossen sein und alle Nebenwirkungen (außer Alopezie, Lymphopenie und Hyperglykämie) müssen auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein; eine eventuelle Vorbestrahlung muss mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn abgeschlossen sein
• Schwangere oder stillende Frauen sind nicht förderfähig; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• Das weibliche Subjekt ist entweder postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert oder bereit, für die Dauer der Studie eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (dh ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid, ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden
• Der männliche Proband erklärt sich damit einverstanden, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis von MLN8237 eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden; männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren oder vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit auf Aurora A gerichteten Wirkstoffen, einschließlich MLN8237
• Geschichte des Gilbert-Syndroms
• Herzerkrankungen: dekompensierte Herzinsuffizienz > Klasse II New York Heart Association (NYHA); Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate haben
• symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen; Patienten mit neurologischen Symptomen müssen sich einer Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns unterziehen, um Hirnmetastasen auszuschließen; zuvor behandelte Hirnmetastasen sind erlaubt, solange der Patient neurologisch stabil ist und keine Steroide und Antikonvulsiva mehr einnimmt
• Vorherige Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks oder Bestrahlung des gesamten Beckens
• Patienten, die eine vollständige therapeutische Antikoagulation mit Warfarin benötigen, sind nicht geeignet, da die Therapie in dieser Studie zu häufiger und wiederkehrender Thrombozytopenie führen kann; Eine vollständige therapeutische Antikoagulation mit Heparin, niedermolekularem Heparin oder direkten Faktor-Xa-Inhibitoren ist zulässig
• Patienten mit der Diagnose einer aktiven Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), unter antiretroviraler Therapie oder mit einem Differenzierungscluster (CD) 4 von weniger als 200 sind nicht geeignet; Tests sind nicht erforderlich, wenn keine klinischen Befunde oder Verdachtsmomente vorliegen
• Patienten mit der Diagnose einer chronischen Hepatitis B sind nicht förderfähig
• Aktive klinisch schwerwiegende Infektion > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 oder systemische Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert
• Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Bekannte oder vermutete Allergie gegen Gemcitabin oder MLN8237 oder einen im Verlauf dieser Studie verabreichten Wirkstoff
• Jeder klinisch signifikante medizinische oder psychiatrische Zustand, der die Protokollbehandlung beeinträchtigen würde
• Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation
• Bekannte Vorgeschichte von unkontrolliertem Schlafapnoe-Syndrom und anderen Zuständen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff
• Erfordernis der ständigen Gabe von Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten; intermittierende Anwendungen von Antazida oder H2-Antagonisten sind erlaubt
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems; vor Studieneintritt muss jede Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening vom Prüfarzt als nicht medizinisch relevant dokumentiert werden
• Das weibliche Subjekt ist schwanger oder stillt; die Bestätigung, dass die Testperson nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests auf beta-humanes Choriongonadotropin (B-hCG) im Serum nachgewiesen werden, das während des Screenings erhalten wurde; Schwangerschaftstests sind für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen nicht erforderlich
• Der Patient hat 14 Tage vor der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Dünndarmresorption oraler Medikamente verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats in Zusammenhang stehen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden
• Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren, wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MLN8237 und während der Studie