Alisertib i chlorowodorek gemcytabiny w leczeniu pacjentów z guzami litymi lub rakiem trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Kwalifikacja do kohorty zwiększania dawki: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne
• Kwalifikacja do kohorty rozszerzającej: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak trzustki z przerzutami lub nieoperacyjny, dla którego nie ma możliwości wyleczenia
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) stan sprawności 0 - 2
• Choroba mierzalna lub niemierzalna. zdjęcia rentgenowskie i/lub skany w celu oceny mierzalnej choroby muszą zostać wykonane w ciągu 28 dni przed rejestracją; niemierzalną chorobę należy również ocenić w ciągu 28 dni przed rejestracją; (rozszerzenie - pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Bilirubina całkowita w granicach norm instytucjonalnych
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce lub =< 5-krotnie górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce w obecności przerzutów do wątroby

• Kreatynina =< 1,5-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy OR

  • Klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 mierzony przez 24-godzinną zbiórkę moczu
• Dowolna liczba wcześniejszych schematów chemioterapii; w rozszerzonej kohorcie dozwolone będzie do dwóch wcześniejszych schematów chemioterapii w warunkach paliatywnych. Wcześniejsze schematy oparte na gemcytabinie w warunkach paliatywnych są dozwolone, jeśli nie ma dowodów na progresję leczenia lub co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia opartego na gemcytabinie. Dozwolone jest wcześniejsze podanie gemcytabiny w leczeniu uzupełniającym, jeśli ostatnie leczenie trwało ponad 6 miesięcy przed rejestracją
• Jakakolwiek wcześniejsza chemioterapia, immunoterapia lub terapia celowana musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem tego protokołu, a wszystkie działania niepożądane (z wyjątkiem łysienia, limfopenii i hiperglikemii) ustąpią do stopnia 1. lub niższego; jakakolwiek wcześniejsza radioterapia musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii
• Kobiety w ciąży lub karmiące nie kwalifikują się; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Pacjentka jest albo po menopauzie, albo wysterylizowana chirurgicznie, albo chętna do stosowania dopuszczalnej metody antykoncepcji (tj. hormonalnego środka antykoncepcyjnego, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) przez czas trwania badania
• mężczyzna zgadza się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia w ramach badania do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki MLN8237; mężczyźni, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej mechanicznej antykoncepcji przez cały okres leczenia badanego leku i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub całkowicie powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na Aurora, w tym MLN8237
• Historia zespołu Gilberta
• Choroba serca: zastoinowa niewydolność serca > klasa II New York Heart Association (NYHA); pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dusznicy bolesnej (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku) ani nowej dusznicy bolesnej (rozpoczętej w ciągu ostatnich 3 miesięcy) ani zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu; pacjenci z objawami neurologicznymi muszą zostać poddani tomografii komputerowej (CT)/rezonansowi magnetycznemu (MRI) mózgu w celu wykluczenia przerzutów do mózgu; wcześniej leczone przerzuty do mózgu będą dozwolone, o ile pacjent jest stabilny neurologicznie i nie przyjmuje sterydów i leków przeciwdrgawkowych
• Wcześniejsze napromieniowanie na więcej niż 25% szpiku kostnego lub napromieniowanie całej miednicy
• Pacjenci wymagający pełnej terapeutycznej antykoagulacji warfaryną nie kwalifikują się, ponieważ terapia w ramach tego badania może skutkować częstą i nawracającą trombocytopenią; dozwolona jest pełna terapeutyczna antykoagulacja heparyną, heparyną drobnocząsteczkową lub bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa
• Pacjenci z rozpoznaniem aktywnego zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), w trakcie terapii przeciwretrowirusowej lub z liczbą klastrów różnicowania (CD) 4 mniejszą niż 200 nie kwalifikują się; badanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych lub podejrzenia
• Pacjenci z rozpoznaniem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B nie kwalifikują się
• Aktywna klinicznie poważna infekcja > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 lub infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Znana lub podejrzewana alergia na gemcytabinę lub MLN8237 lub jakikolwiek środek podany w trakcie tego badania
• Każdy klinicznie istotny stan medyczny lub psychiatryczny, który mógłby zakłócić leczenie zgodne z protokołem
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu
• Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen
• Konieczność ciągłego podawania inhibitora pompy protonowej lub antagonisty H2; dozwolone jest sporadyczne stosowanie środków zobojętniających sok żołądkowy lub antagonistów H2
• zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia; przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
• Kobieta jest w ciąży lub karmi piersią; potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, musi być potwierdzone ujemnym wynikiem testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (B-hCG) w surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego; testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie
• Pacjent otrzymał inne badane leki na 14 dni przed włączeniem
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan chorobowy lub psychiatryczny, w tym niekontrolowana cukrzyca, złe wchłanianie, resekcja trzustki lub górnego odcinka jelita cienkiego, zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe, każdy stan, który może modyfikować wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania
• Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów, takimi jak indukujące enzymy leki przeciwpadaczkowe fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital lub ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna lub ziele dziurawca w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki MLN8237 oraz w trakcie badania