Alisertib e gemcitabina cloridrato nel trattamento di pazienti con tumori solidi o cancro al pancreas

Criterio di inclusione:

• Eleggibilità per la coorte di aumento della dose: tumore solido metastatico o non resecabile confermato istologicamente o citologicamente per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• Eleggibilità per la coorte di espansione: adenocarcinoma pancreatico metastatico o non resecabile confermato istologicamente o citologicamente per il quale non esiste trattamento curativo
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) performance status 0 - 2
• Malattia misurabile o non misurabile. le radiografie e/o le scansioni per la valutazione della malattia misurabile devono essere state completate entro 28 giorni prima della registrazione; anche la malattia non misurabile deve essere valutata entro 28 giorni prima della registrazione; (espansione - i pazienti devono avere una malattia misurabile)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma o =< 5 volte il limite superiore istituzionale della norma in presenza di metastasi epatiche

• Creatinina = < 1,5 volte il limite superiore istituzionale dell'OR normale

  • Clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 misurata con la raccolta delle urine delle 24 ore
• Qualsiasi numero di precedenti regimi chemioterapici; nella coorte di espansione saranno consentiti fino a due precedenti regimi chemioterapici in ambito palliativo. Sono consentiti precedenti regimi a base di gemcitabina in ambito palliativo se non vi è evidenza di progressione durante la terapia o almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento a base di gemcitabina. È consentita una precedente gemcitabina nel contesto adiuvante se l'ultimo trattamento è stato superiore a 6 mesi prima della registrazione
• Qualsiasi precedente chemioterapia, immunoterapia o terapia mirata deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio di questo protocollo e tutti gli effetti collaterali (eccetto alopecia, linfopenia e iperglicemia) devono essere risolti al grado 1 o inferiore; eventuali radiazioni precedenti devono essere state completate almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia
• Le donne incinte o che allattano non sono idonee; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali
• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• Il soggetto di sesso femminile è in post-menopausa o sterilizzato chirurgicamente o disposto a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad esempio, un contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio
• Il soggetto di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante l'intero periodo di trattamento dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di MLN8237; i pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia) devono accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a quattro mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o astenersi completamente da rapporti eterosessuali

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con agenti mirati Aurora A, incluso MLN8237
• Storia della sindrome di Gilbert
• Malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia > classe II New York Heart Association (NYHA); i pazienti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate; i pazienti con sintomi neurologici devono sottoporsi a una tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) del cervello per escludere metastasi cerebrali; le metastasi cerebrali precedentemente trattate saranno consentite purché il paziente sia neurologicamente stabile e non steroidi e anticonvulsivanti
• Radiazione precedente a più del 25% del midollo osseo o radiazione dell'intero bacino
• I pazienti che richiedono un'anticoagulazione terapeutica completa con warfarin non sono ammissibili perché la terapia in questo studio può causare trombocitopenia frequente e ricorrente; è consentita l'anticoagulazione terapeutica completa con eparina, eparina a basso peso molecolare o inibitore diretto del fattore Xa
• I pazienti con una diagnosi di infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), in terapia antiretrovirale o con un cluster di differenziazione (CD) 4 conta meno di 200 non sono ammissibili; il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti
• I pazienti con una diagnosi di epatite cronica B non sono ammissibili
• Infezione attiva clinicamente grave > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) di grado 2 o infezione sistemica che richiede una terapia antibiotica EV entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Allergia nota o sospetta alla gemcitabina o MLN8237 o a qualsiasi agente somministrato nel corso di questo studio
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica clinicamente significativa che interferirebbe con il trattamento del protocollo
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare
• Necessità di somministrazione costante di inibitore della pompa protonica o antagonista H2; sono consentiti usi intermittenti di antiacidi o antagonisti H2
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva; prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento; la conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana (B-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening; il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente
• Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali con 14 giorni prima dell'arruolamento
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio
• Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose di MLN8237 e durante lo studio