Alisertib y clorhidrato de gemcitabina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos o cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

• Elegibilidad para la cohorte de aumento de dosis: tumor sólido no resecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente para el cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas
• Elegibilidad para la cohorte de expansión: adenocarcinoma de páncreas metastásico o no resecable confirmado histológica o citológicamente para el cual no existe tratamiento curativo
• Estado funcional de Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) 0 - 2
• Enfermedad medible o no medible. las radiografías y/o tomografías para la evaluación de enfermedades medibles deben haberse completado dentro de los 28 días anteriores al registro; la enfermedad no medible también debe evaluarse dentro de los 28 días anteriores al registro; (expansión: los pacientes deben tener una enfermedad medible)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total dentro de los límites normales institucionales
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad o = < 5 veces el límite superior institucional de la normalidad en presencia de metástasis hepáticas

• Creatinina =< 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad OR

  • Aclaramiento de creatinina >= 60ml/min/1.73m^2 medido por recolección de orina de 24 horas
• Cualquier número de regímenes de quimioterapia anteriores; se permitirán hasta dos regímenes de quimioterapia previos en el entorno paliativo en la cohorte de expansión. Se permiten regímenes previos basados ​​en gemcitabina en el entorno paliativo si no hay evidencia de progresión en la terapia o al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento basado en gemcitabina. Se permite gemcitabina previa en el entorno adyuvante si el último tratamiento fue mayor a 6 meses antes del registro
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida anterior debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio de este protocolo y todos los efectos secundarios (excepto alopecia, linfopenia e hiperglucemia) resueltos a grado 1 o menos; cualquier radiación previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia
• Las mujeres embarazadas o lactantes no son elegibles; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• La mujer es posmenopáusica o esterilizada quirúrgicamente o está dispuesta a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida, un condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio.
• El sujeto masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de MLN8237; Los pacientes varones, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta cuatro meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con agentes dirigidos por Aurora A, incluido MLN8237
• Historia del síndrome de Gilbert
• Enfermedad cardiaca: insuficiencia cardiaca congestiva > clase II New York Heart Association (NYHA); los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Metástasis cerebral sintomática o no controlada; los pacientes con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro para descartar metástasis cerebrales; Se permitirán metástasis cerebrales previamente tratadas siempre que el paciente esté neurológicamente estable y no tome esteroides ni anticonvulsivos.
• Radiación previa a más del 25 % de la médula ósea o radiación de toda la pelvis
• Los pacientes que requieren anticoagulación terapéutica completa con warfarina no son elegibles porque la terapia en este ensayo puede provocar trombocitopenia frecuente y recurrente; Se permite la anticoagulación terapéutica completa con heparina, heparina de bajo peso molecular o inhibidor directo del factor Xa.
• Los pacientes con un diagnóstico de infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en terapia antirretroviral o con un conglomerado de diferenciación (CD) 4 conteo inferior a 200 no son elegibles; no se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha
• Los pacientes con diagnóstico de hepatitis B crónica no son elegibles
• Infección activa clínicamente grave > Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2 o infección sistémica que requiere terapia con antibióticos IV dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
• Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Alergia conocida o sospechada a gemcitabina o MLN8237, o cualquier agente administrado en el curso de este ensayo
• Cualquier condición médica o psiquiátrica clínicamente significativa que pueda interferir con el tratamiento del protocolo
• Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario
• Requerimiento de administración constante de inhibidor de la bomba de protones o antagonista H2; se permiten los usos intermitentes de antiácidos o antagonistas H2
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción; antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante
• El sujeto femenino está embarazada o amamantando; la confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (B-hCG) en suero obtenido durante la selección; No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación 14 días antes de la inscripción
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio
• Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN8237 y durante el estudio