Alisertib és gemcitabin-hidroklorid szilárd daganatos vagy hasnyálmirigyrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Alkalmasság dóziseszkalációs kohorszra: szövettani vagy citológiailag igazolt áttétes vagy nem reszekálható szolid tumor, amelyre nem léteznek standard gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak
• Az expanziós kohorszra való jogosultság: szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus vagy nem reszekálható hasnyálmirigy-adenocarcinoma, amelyre nem létezik gyógyító kezelés
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) teljesítménye 0-2
• Mérhető vagy nem mérhető betegség. a mérhető betegség betegségértékelésére szolgáló röntgenfelvételeket és/vagy szkenneléseket a regisztrációt megelőző 28 napon belül el kell végezni; a nem mérhető betegséget is fel kell mérni a regisztrációt megelőző 28 napon belül; (kiterjesztés – a betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3
• Összes bilirubin az intézményi normál határokon belül
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = a normál normál intézményi felső határának 2,5-szöröse vagy májmetasztázisok jelenlétében a normál felső határának 5-szöröse

• Kreatinin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határérték VAGY

  • Kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve
• Bármilyen számú korábbi kemoterápiás kezelés; legfeljebb két korábbi kemoterápiás kezelés palliatív környezetben engedélyezett az expanziós kohorszban. Korábbi gemcitabin alapú kezelések palliatív körülmények között megengedettek, ha a terápia során nincs bizonyíték a progresszióra, vagy legalább 6 hónappal a gemcitabin alapú kezelés abbahagyása után. Korábbi gemcitabin adjuváns alkalmazása megengedett, ha az utolsó kezelés több mint 6 hónappal a regisztráció előtt volt
• Bármilyen korábbi kemoterápiát, immunterápiát vagy célzott terápiát legalább 2 héttel a jelen protokoll megkezdése előtt be kell fejezni, és minden mellékhatásnak (kivéve alopecia, limfopénia és hiperglikémia) 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie; minden korábbi sugárkezelést legalább 2 héttel a kezelés megkezdése előtt be kell fejezni
• Terhes vagy szoptató nők nem jogosultak; fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Az orális gyógyszerek lenyelésének és megtartásának képessége
• Önkéntes írásos, tájékozott beleegyezés bármely, a normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulását a vizsgálati alany bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
• A női alany vagy posztmenopauzában van, vagy műtétileg sterilizált, vagy hajlandó elfogadható fogamzásgátlási módszert (pl. hormonális fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt, spermiciddel ellátott rekeszizom, spermiciddel óvszert vagy absztinencia) alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt.
• A férfi alany beleegyezik abba, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaz a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt az MLN8237 utolsó adagját követő 4 hónapig; a férfi betegeknek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot posztvazektómia), bele kell egyeznie abba, hogy a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő négy hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak, vagy teljes mértékben tartózkodniuk kell a heteroszexuális érintkezéstől.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés Aurora A-t célzó szerekkel, beleértve az MLN8237-et
• Gilbert-szindróma története
• Szívbetegség: pangásos szívelégtelenség > II. osztályú New York Heart Association (NYHA); a betegek nem szenvedhetnek instabil anginában (nyugalmi anginás tünetek) vagy újonnan fellépő anginában (az elmúlt 3 hónapban kezdődött) vagy szívizominfarktusban az elmúlt 6 hónapban
• Tünetekkel járó vagy ellenőrizetlen agyi metasztázisok; a neurológiai tünetekkel küzdő betegeknek számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálaton/mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) kell részt venniük az agyban, hogy kizárják az agyi metasztázisokat; a korábban kezelt agyi metasztázisok mindaddig megengedettek, amíg a beteg neurológiailag stabil, és nem szed szteroidokat és görcsoldókat
• A csontvelő több mint 25%-át megelőző besugárzás vagy az egész medence besugárzása
• Azok a betegek, akiknek teljes terápiás warfarinnal végzett véralvadásgátló kezelésre van szükségük, nem jogosultak, mert a vizsgálatban szereplő terápia gyakori és visszatérő thrombocytopeniát eredményezhet; teljes terápiás véralvadásgátló heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal vagy direkt Xa faktor inhibitorral megengedett
• Azok a betegek, akiknél aktív humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzést diagnosztizáltak, antiretrovirális terápiában részesülnek, vagy akiknél a differenciálódási csoport (CD) száma kevesebb, mint 200, nem támogathatók; klinikai lelet vagy gyanú hiányában nincs szükség vizsgálatra
• A krónikus hepatitis B-vel diagnosztizált betegek nem jogosultak
• Aktív, klinikailag súlyos fertőzés > 2. fokozatú mellékhatások (CTCAE) általános terminológiai kritériumai vagy intravénás antibiotikus kezelést igénylő szisztémás fertőzés a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• Nagy műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Ismert vagy gyanított allergia gemcitabinra vagy MLN8237-re, vagy bármely, a vizsgálat során adott szerre
• Bármilyen klinikailag jelentős egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely megzavarná a protokoll szerinti kezelést
• Korábbi allogén csontvelő- vagy szervátültetés
• Ismert kontrollálatlan alvási apnoe szindróma és egyéb olyan állapotok, amelyek túlzott nappali álmosságot okozhatnak, például súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség; kiegészítő oxigénszükséglet
• Protonpumpa-gátló vagy H2-antagonista folyamatos adagolásának követelménye; savkötők vagy H2 antagonisták időszakos alkalmazása megengedett
• Szívinfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy ha a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka van; a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden elektrokardiogram (EKG) eltérést a szűrés során, mint orvosilag nem releváns
• női alany terhes vagy szoptat; a szűrés során kapott negatív szérum béta-humán koriongonadotropin (B-hCG) terhességi teszt eredményével kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes; posztmenopauzás vagy műtétileg sterilizált nők esetében nem szükséges terhességi teszt
• A beteg 14 nappal a felvétel előtt kapott egyéb vizsgálati szereket
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a kontrollálatlan cukorbetegséget, felszívódási zavart, a hasnyálmirigy vagy a vékonybél felső részének reszekcióját, a hasnyálmirigy enzimek iránti igényt, minden olyan állapotot, amely módosítja az orális gyógyszerek vékonybélből történő felszívódását, vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a kockázatot összefüggésbe hozható a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálatba való felvételre
• Kezelés klinikailag jelentős enziminduktorokkal, például enzimindukáló antiepileptikumokkal, fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal, vagy rifampinnal, rifabutinnal, rifapentinnel vagy orbáncfűvel az MLN8237 első adagját megelőző 14 napon belül és a vizsgálat alatt