Alisertib en Gemcitabine Hydrochloride bij de behandeling van patiënten met vaste tumoren of alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Geschiktheid voor dosisescalatiecohort: histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of inoperabele solide tumor waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Geschiktheid voor het uitbreidingscohort: histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd of inoperabel pancreasadenocarcinoom waarvoor geen curatieve behandeling bestaat
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) prestatiestatus 0 - 2
• Meetbare of niet-meetbare ziekte. röntgenfoto's en/of scans voor ziektebeoordeling van meetbare ziekte moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie zijn voltooid; niet-meetbare ziekte moet ook binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie worden beoordeeld; (uitbreiding - patiënten moeten een meetbare ziekte hebben)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Totaal bilirubine binnen institutionele normale limieten
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 maal de institutionele bovengrens van normaal of =< 5 maal de institutionele bovengrens van normaal in aanwezigheid van levermetastasen

• Creatinine =< 1,5 keer institutionele bovengrens van normaal OF

  • Creatinineklaring >= 60ml/min/1.73m^2 gemeten door 24-uurs urineverzameling
• Elk aantal eerdere chemotherapieregimes; maximaal twee eerdere chemotherapieregimes in de palliatieve setting zijn toegestaan ​​in het expansiecohort. Eerdere regimes op basis van gemcitabine in de palliatieve setting zijn toegestaan ​​als er geen bewijs is van progressie tijdens de behandeling of ten minste 6 maanden na stopzetting van de behandeling op basis van gemcitabine. Voorafgaande gemcitabine in de adjuvante setting is toegestaan ​​als de laatste behandeling meer dan 6 maanden voorafgaand aan de registratie heeft plaatsgevonden
• Elke eerdere chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie moet ten minste 2 weken voor aanvang van dit protocol zijn voltooid en alle bijwerkingen (behalve alopecia, lymfopenie en hyperglykemie) zijn verdwenen tot graad 1 of minder; eventuele eerdere bestralingen moeten ten minste 2 weken voor aanvang van de therapie zijn voltooid
• Zwangere of zogende vrouwen komen niet in aanmerking; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
• Vrouwelijke proefpersoon is postmenopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd of bereid om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (dwz een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding) voor de duur van het onderzoek
• Mannelijke proefpersoon stemt ermee in om een ​​aanvaardbare methode voor anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele studiebehandelingsperiode tot en met 4 maanden na de laatste dosis MLN8237; mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), moeten ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot vier maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of zich volledig onthouden van heteroseksuele omgang

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met op Aurora A gerichte middelen, waaronder MLN8237
• Geschiedenis van het syndroom van Gilbert
• Hartziekte: congestief hartfalen > klasse II New York Heart Association (NYHA); patiënten mogen geen onstabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust) of nieuw ontstane angina pectoris (begonnen in de laatste 3 maanden) of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden hebben
• Symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen; patiënten met neurologische symptomen moeten een computertomografie (CT) scan/magnetic resonance imaging (MRI) van de hersenen ondergaan om hersenmetastasen uit te sluiten; eerder behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan ​​zolang de patiënt neurologisch stabiel is en geen steroïden en anticonvulsiva meer gebruikt
• Voorafgaande bestraling tot meer dan 25% van het beenmerg of bestraling van het gehele bekken
• Patiënten die volledige therapeutische antistolling met warfarine nodig hebben, komen niet in aanmerking omdat therapie in dit onderzoek kan leiden tot frequente en terugkerende trombocytopenie; volledige therapeutische antistolling met heparine, laagmoleculaire heparine of directe factor Xa-remmer is toegestaan
• Patiënten met een diagnose van actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), antiretrovirale therapie of met een cluster van differentiatie (CD) 4 tellen minder dan 200 komen niet in aanmerking; testen is niet vereist als er geen klinische bevindingen of vermoedens zijn
• Patiënten met de diagnose chronische hepatitis B komen niet in aanmerking
• Actieve klinisch ernstige infectie > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 of systemische infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Grote operatie, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende of vermoede allergie voor gemcitabine of MLN8237, of een middel dat in de loop van dit onderzoek is gegeven
• Elke klinisch significante medische of psychiatrische aandoening die de protocolbehandeling zou verstoren
• Eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Bekende geschiedenis van ongecontroleerd slaapapneusyndroom en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte; behoefte aan extra zuurstof
• Vereiste voor constante toediening van protonpompremmer of H2-antagonist; intermitterend gebruik van antacida of H2-antagonisten is toegestaan
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of actieve geleidingssysteemafwijkingen; voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke afwijking op het elektrocardiogram (ECG) bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant
• Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding; bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door middel van een negatief serum beta-humaan choriongonadotrofine (B-hCG) zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening; zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen
• Patiënt heeft 14 dagen voor inschrijving andere onderzoeksgeneesmiddelen gekregen
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder ongecontroleerde diabetes, malabsorptie, resectie van de alvleesklier of bovenste dunne darm, behoefte aan pancreasenzymen, elke aandoening die de opname van orale medicatie in de dunne darm zou wijzigen, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen geassocieerd met studiedeelname of toediening van onderzoeksproducten of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan deze studie
• Behandeling met klinisch significante enzyminductoren, zoals de enzyminducerende anti-epileptica fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital, of rifampicine, rifabutine, rifapentine of sint-janskruid binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis MLN8237 en tijdens het onderzoek