Alisertib og gemcitabinhydrochlorid til behandling af patienter med solide tumorer eller kræft i bugspytkirtlen

Inklusionskriterier:

• Berettigelse til dosiseskaleringskohorte: histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller uoperabel solid tumor, for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Berettigelse til ekspansionskohorten: histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller ikke-operabelt pancreas-adenokarcinom, for hvilket der ikke findes kurativ behandling
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) præstationsstatus 0 - 2
• Målbar eller ikke-målbar sygdom. røntgenbilleder og/eller scanninger til sygdomsvurdering af målbar sygdom skal være gennemført inden for 28 dage før registrering; ikke-målbar sygdom skal også vurderes inden for 28 dage før registrering; (udvidelse - patienter skal have målbar sygdom)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mm^3
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3
• Total bilirubin inden for institutionelle normale grænser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 gange institutionel øvre normalgrænse eller =< 5 gange institutionel øvre normalgrænse i nærværelse af levermetastaser

• Kreatinin =< 1,5 gange institutionel øvre grænse for normal OR

  • Kreatininclearance >= 60ml/min/1,73m^2 målt ved 24-timers urinopsamling
• Et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer; op til to tidligere kemoterapiregimer i palliative omgivelser vil være tilladt i ekspansionskohorten. Tidligere gemcitabin-baserede regimer i palliative omgivelser er tilladt, hvis ingen tegn på progression i behandlingen eller mindst 6 måneder efter seponering af gemcitabin-baseret behandling. Forudgående gemcitabin i adjuverende indstilling er tilladt, hvis sidste behandling var mere end 6 måneder før registrering
• Enhver tidligere kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi skal være afsluttet mindst 2 uger før starten af ​​denne protokol, og alle bivirkninger (undtagen alopeci, lymfopeni og hyperglykæmi) skal være forsvundet til grad 1 eller mindre; enhver tidligere stråling skal være afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Gravide eller ammende kvinder er ikke berettigede; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af forsøgspersonen til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling
• Kvindelig forsøgsperson er enten postmenopausal eller kirurgisk steriliseret eller villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. et hormonelt præventionsmiddel, intrauterin anordning, mellemgulv med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens) i hele undersøgelsens varighed
• Mandlig forsøgsperson indvilliger i at bruge en acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingsperioden op til 4 måneder efter den sidste dosis af MLN8237; mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), skal acceptere at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller helt afholde sig fra heteroseksuelt samleje

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med Aurora A-målrettede midler, herunder MLN8237
• Historie om Gilberts syndrom
• Hjertesygdom: kongestiv hjertesvigt > klasse II New York Heart Association (NYHA); patienter må ikke have ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder) eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder
• Symptomatisk eller ukontrolleret hjernemetastase; patienter med neurologiske symptomer skal gennemgå en computertomografi (CT) scanning/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen for at udelukke hjernemetastaser; tidligere behandlede hjernemetastaser vil være tilladt, så længe patienten er neurologisk stabil og ikke har steroider og antikonvulsiva
• Forudgående stråling til mere end 25 % af knoglemarven eller hele bækkenstrålingen
• Patienter, der kræver fuld terapeutisk antikoagulering med warfarin, er ikke berettigede, fordi behandling i dette forsøg kan resultere i hyppig og tilbagevendende trombocytopeni; fuld terapeutisk antikoagulering med heparin, lavmolekylær heparin eller direkte faktor Xa-hæmmer er tilladt
• Patienter med en diagnose af aktiv human immundefektvirus (HIV) infektion, i antiretroviral terapi eller med en cluster of differentiation (CD) 4 tæller mindre end 200 er ikke kvalificerede; test er ikke påkrævet i mangel af kliniske fund eller mistanke
• Patienter med diagnosen kronisk hepatitis B er ikke berettigede
• Aktiv klinisk alvorlig infektion > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kendt eller mistænkt allergi over for gemcitabin eller MLN8237 eller ethvert middel givet i løbet af dette forsøg
• Enhver klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der ville forstyrre protokolbehandlingen
• Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt
• Krav til konstant administration af protonpumpehæmmer eller H2-antagonist; intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem; Inden studiestart skal enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant
• Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer; bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (B-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening; graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder
• Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler med 14 dage før indskrivning
• Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis af MLN8237 og under undersøgelsen