Alisertibe e cloridrato de gencitabina no tratamento de pacientes com tumores sólidos ou câncer pancreático

Critério de inclusão:

• Elegibilidade para coorte de escalonamento de dose: tumor sólido metastático ou irressecável confirmado histológica ou citologicamente para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes
• Elegibilidade para a coorte de expansão: adenocarcinoma pancreático metastático ou irressecável confirmado histológica ou citologicamente para o qual não existe tratamento curativo
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) status de desempenho 0 - 2
• Doença mensurável ou não mensurável. radiografias e/ou exames para avaliação de doença mensurável devem ter sido concluídos até 28 dias antes do registro; doença não mensurável também deve ser avaliada até 28 dias antes do registro; (expansão - os pacientes devem ter doença mensurável)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total dentro dos limites normais institucionais
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 vezes o limite superior normal da instituição ou =< 5 vezes o limite superior normal da instituição na presença de metástases hepáticas

• Creatinina = < 1,5 vezes o limite superior institucional do normal OU

  • Depuração de creatinina >= 60ml/min/1,73m^2 medida pela coleta de urina de 24 horas
• Qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores; até dois regimes de quimioterapia anteriores no cenário paliativo serão permitidos na coorte de expansão. Regimes anteriores à base de gencitabina no cenário paliativo são permitidos se não houver evidência de progressão na terapia ou pelo menos 6 meses após a descontinuação do tratamento à base de gencitabina. Gencitabina prévia no cenário adjuvante é permitida se o último tratamento foi superior a 6 meses antes do registro
• Qualquer quimioterapia anterior, imunoterapia ou terapia direcionada deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início deste protocolo e todos os efeitos colaterais (exceto alopecia, linfopenia e hiperglicemia) resolvidos para grau 1 ou menos; qualquer radiação anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início da terapia
• Grávidas ou lactantes são inelegíveis; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Indivíduo do sexo feminino está na pós-menopausa ou esterilizado cirurgicamente ou disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo
• Indivíduo do sexo masculino concorda em usar um método aceitável de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de MLN8237; pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, estado pós-vasectomia) devem concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo, ou abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com agentes direcionados ao Aurora A, incluindo MLN8237
• História da síndrome de Gilbert
• Doença cardíaca: insuficiência cardíaca congestiva > classe II New York Heart Association (NYHA); os pacientes não devem ter angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
• Metástase cerebral sintomática ou descontrolada; pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) do cérebro para excluir metástase cerebral; metástases cerebrais previamente tratadas serão permitidas desde que o paciente esteja neurologicamente estável e esteja sem esteróides e anticonvulsivantes
• Radiação prévia para mais de 25% da medula óssea ou radiação total da pelve
• Os pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica completa com varfarina não são elegíveis porque a terapia neste estudo pode resultar em trombocitopenia frequente e recorrente; anticoagulação terapêutica completa com heparina, heparina de baixo peso molecular ou inibidor direto do fator Xa é permitida
• Pacientes com diagnóstico de infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), em terapia anti-retroviral ou com contagem de cluster de diferenciação (CD) 4 inferior a 200 são inelegíveis; o teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita
• Pacientes com diagnóstico de hepatite B crônica são inelegíveis
• Infecção clinicamente grave ativa > Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2 ou infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Alergia conhecida ou suspeita a gencitabina ou MLN8237, ou qualquer agente administrado durante este estudo
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica clinicamente significativa que interfira no tratamento do protocolo
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar
• Exigência de administração constante de inibidor da bomba de prótons ou antagonista H2; usos intermitentes de antiácidos ou antagonistas H2 são permitidos
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo; antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Sujeito feminino está grávida ou amamentando; a confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (B-hCG) obtido durante a triagem; teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente
• O paciente recebeu outros medicamentos em investigação 14 dias antes da inscrição
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo
• Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como as drogas antiepilépticas indutoras de enzimas fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose de MLN8237 e durante o estudo