Alisertib og gemcitabinhydroklorid ved behandling av pasienter med solide svulster eller kreft i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Kvalifisering for doseeskaleringskohort: histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbar solid svulst som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• Kvalifisering for ekspansjonskohorten: histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller uoperabelt adenokarsinom i bukspyttkjertelen som ikke finnes kurativ behandling for
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) ytelsesstatus 0 - 2
• Målbar eller ikke-målbar sykdom. røntgenbilder og/eller skanninger for sykdomsvurdering av målbar sykdom må være gjennomført innen 28 dager før registrering; ikke-målbar sykdom må også vurderes innen 28 dager før registrering; (utvidelse - pasienter må ha målbar sykdom)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3
• Totalt bilirubin innenfor institusjonelle normale grenser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense eller =< 5 ganger institusjonell øvre normalgrense i nærvær av levermetastaser

• Kreatinin =< 1,5 ganger institusjonell øvre grense for normal OR

  • Kreatininclearance >= 60ml/min/1,73m^2 målt ved 24-timers urinoppsamling
• Et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapiregimer; opptil to tidligere kjemoterapiregimer i palliativ setting vil være tillatt i ekspansjonskohorten. Tidligere gemcitabin-baserte regimer i palliativ setting er tillatt dersom ingen tegn på progresjon ved behandling eller minst 6 måneder etter seponering av gemcitabinbasert behandling. Tidligere gemcitabin i adjuvant setting er tillatt hvis siste behandling var mer enn 6 måneder før registrering
• Eventuell tidligere kjemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi må ha blitt fullført minst 2 uker før starten av denne protokollen og alle bivirkninger (unntatt alopecia, lymfopeni og hyperglykemi) må være forsvunnet til grad 1 eller mindre; Eventuell tidligere stråling må være fullført minst 2 uker før behandlingsstart
• Gravide eller ammende kvinner er ikke kvalifisert; kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Frivillig skriftlig informert samtykke før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
• Kvinnelig forsøksperson er enten postmenopausal eller kirurgisk sterilisert eller villig til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens) i løpet av studien.
• Mannlig forsøksperson samtykker i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode under hele studiebehandlingsperioden til og med 4 måneder etter siste dose av MLN8237; mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), må gå med på å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom fire måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller helt avstå fra heteroseksuelt samleie

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med Aurora A-målrettede midler, inkludert MLN8237
• Historie om Gilberts syndrom
• Hjertesykdom: kongestiv hjertesvikt > klasse II New York Heart Association (NYHA); Pasienter må ikke ha ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyoppstått angina (begynte i løpet av de siste 3 månedene) eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene
• Symptomatisk eller ukontrollert hjernemetastase; pasienter med nevrologiske symptomer må gjennomgå en computertomografi (CT) skanning/magnetisk resonanstomografi (MRI) av hjernen for å utelukke hjernemetastaser; tidligere behandlede hjernemetastaser vil være tillatt så lenge pasienten er nevrologisk stabil og ikke har steroider og antikonvulsiva.
• Tidligere stråling til mer enn 25 % av benmargen eller hele bekkenstrålingen
• Pasienter som trenger full terapeutisk antikoagulasjon med warfarin er ikke kvalifiserte fordi terapi i denne studien kan resultere i hyppig og tilbakevendende trombocytopeni; full terapeutisk antikoagulasjon med heparin, lavmolekylært heparin eller direkte faktor Xa-hemmer er tillatt
• Pasienter med diagnosen aktiv humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, på antiretroviral terapi eller med en cluster of differentiation (CD) 4 teller mindre enn 200 er ikke kvalifisert; testing er ikke nødvendig i fravær av kliniske funn eller mistanke
• Pasienter med diagnosen kronisk hepatitt B er ikke kvalifisert
• Aktiv klinisk alvorlig infeksjon > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller systemisk infeksjon som krever IV antibiotikabehandling innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Større operasjon, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet
• Kjent eller mistenkt allergi mot gemcitabin eller MLN8237, eller ethvert middel gitt i løpet av denne studien
• Enhver klinisk signifikant medisinsk eller psykiatrisk tilstand som kan forstyrre protokollbehandling
• Tidligere allogen benmarg- eller organtransplantasjon
• Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen
• Krav om konstant administrering av protonpumpehemmer eller H2-antagonist; intermitterende bruk av syrenøytraliserende midler eller H2-antagonister er tillatt
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem; før studiestart må enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant
• Den kvinnelige personen er gravid eller ammer; bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (B-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening; graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner
• Pasienten har mottatt andre undersøkelsesmedisiner med 14 dager før innskrivning
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, behov for bukspyttkjertelenzymer, enhver tilstand som vil endre tynntarmsabsorpsjonen av orale medisiner, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen assosiert med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien
• Behandling med klinisk signifikante enzyminduktorer, slik som de enzyminduserende antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesurt innen 14 dager før den første dosen av MLN8237 og under studien