Metabolom CHOPN, oxidační látky při kouření a aberantní funkce řasinkových buněk

Kouření cigaret je hlavní příčinou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), což je 4. příčina úmrtnosti v USA. Ústředním bodem patogeneze CHOPN je "ciliopatie", dysfunkce řasinkových buněk dýchacích cest, které zprostředkovávají transport hlenu k odstranění inhalovaných patogenů. Ciliopatie COPD vede k akumulaci hlenu, zhoršené obraně hostitele a opakovaným infekcím. Pomocí nejmodernější platformy pro globální profilování metabolitů a jedinečných kohort s biologickými vzorky séra a plic je naším cílem identifikovat metabolom zaměřený na biomarkery související s ciliopatií dýchacích cest u CHOPN a využít pozorované metabolické změny k: ( 1) přímé mechanistické studie k definování ciliopatie na molekulární úrovni; (2) identifikovat nové cíle pro terapeutickou intervenci u CHOPN; a (3) identifikovat kuřáky s vysokým rizikem CHOPN. Předběžné metabolické údaje vedly k našim prvním vodítkům - kuřáci s CHOPN mají snížené hladiny citrulinu v séru, což je v souladu s nedostatkem aktivity syntázy oxidu dusnatého (NOS) v plicích, a tedy nedostatkem oxidu dusnatého (NO). To spolu s podpůrnými údaji o kouření vyvolané ciliopatii související s NOS/NO a znalostí, že kuřáci mají významné změny související s oxidanty v epiteliálním transkriptomu dýchacích cest, vedlo k našim cílům, a to kombinací metabolomiky definovaných kohort, myších a lidských mechanistických studií. a výpočetní/statistická integrace.

Cíl 1. Provést metabolické profilování uložených biologických vzorků našich charakterizovaných kohort za účelem posouzení hypotézy, že CHOPN je spojena s jedinečným metabolomem v séru a tekutině výstelky plicního epitelu a že podskupiny metabolomu CHOPN jsou spojeny s ciliopatií CHOPN.

Cíl 2. Zkombinovat metabolické profilování a in vitro studie lidského a myšího epitelu dýchacích cest za účelem vyhodnocení hypotézy, že existuje souvislost mezi metabolomem CHOPN (se zaměřením na odvozený deficit NO) a mechanismy, které jsou základem ciliopatie CHOPN.

Cíl 3. Charakterizovat a kvantifikovat cigaretovým kouřem indukovaný „redoxom“ v plicích a séru a posoudit jeho roli při dysfunkci řasinkových buněk. Studie se snaží identifikovat souvislost mezi kouřením, zátěží plicního epitelu oxidanty a patogenezí CHOPN – potenciálně poskytují biomarkery, které předpovídají, u kterých kuřáků se rozvine CHOPN, a identifikují nové cíle pro léčbu CHOPN.