COPD metabolizmus, dohányzás oxidáló szerek és rendellenes csillós sejtfunkció

A dohányzás a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) fő oka, amely a 4. halálozási ok az Egyesült Államokban. A COPD patogenezisének központi eleme a "ciliopathia", a légúti csillós sejtek működési zavara, amelyek a nyálka transzportját közvetítik a belélegzett kórokozók eltávolítására. A COPD ciliopathia nyálka felhalmozódásához, a gazdaszervezet védekezésének károsodásához és visszatérő fertőzésekhez vezet. A globális metabolitprofilok legkorszerűbb platformját, valamint a szérum- és tüdőbiológiai mintákat tartalmazó egyedi kohorszokat használva a célunk egy olyan metabolom azonosítása, amely a COPD légúti ciliopathiájával kapcsolatos biomarkerekre összpontosít, és a megfigyelt metabolikus változásokat felhasználva: ( 1) közvetlen mechanikai vizsgálatok a ciliopathia molekuláris szintű meghatározására; (2) azonosítsa a COPD terápiás beavatkozásának új célpontjait; és (3) azonosítani azokat a dohányosokat, akiknél magas a COPD kockázata. Az előzetes metabolikus adatok vezettek első nyomainkhoz – a COPD-s dohányosok szérum citrullinszintje csökkent, ami összhangban van a tüdő nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) aktivitásának hiányával, és így a tüdő nitrogén-monoxid (NO) hiányával. Ez, valamint a dohányzás által kiváltott NOS/NO-hoz kapcsolódó ciliopathia alátámasztó adatai, valamint az a tudás, amely szerint a dohányosok jelentős oxidáns eredetű változásokat mutatnak a légúti epiteliális transzkriptomban, elvezettek a kitűzött célok eléréséhez, a meghatározott kohorszok metabolomikájának, egér- és humán mechanisztikus vizsgálatoknak a kombinálásával. és számítási/statisztikai integráció.

1. cél. A jellemzett kohorszunkban tárolt biológiai minták metabolikus profiljának elvégzése annak a hipotézisnek a felmérése érdekében, hogy a COPD a szérumban és a tüdő epiteliális bélésfolyadékában egyedülálló metabolomhoz kapcsolódik, és hogy a COPD metabolom részhalmazai a COPD ciliopathiájához kapcsolódnak.

Célkitűzés 2. A humán és egér légúti epithelium in vitro vizsgálatainak kombinálása annak a hipotézisnek a kiértékelésére, hogy kapcsolat van a COPD metabolóma (a kikövetkeztetett NO-hiányra összpontosítva) és a COPD ciliopathiájának hátterében álló mechanizmusok között.

Cél 3. Jellemezze és számszerűsítse a cigarettafüst által kiváltott "redoxomot" a tüdőben és a szérumban, és felmérje szerepét a csillós sejtek diszfunkciójában. A tanulmányok a dohányzás, a tüdőhám oxidálószer-terhelése és a COPD patogenezise közötti összefüggés azonosítására törekszenek – potenciálisan olyan biomarker(ek)et biztosítanak, amelyek megjósolják, hogy mely dohányosoknál alakul ki COPD, és új célpontokat azonosítanak a COPD kezelésében.