Метаболом ХОБЛ, оксиданты курения и аберрантная функция реснитчатых клеток

Курение сигарет является основной причиной хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), четвертой причиной смертности в США. Центральное место в патогенезе ХОБЛ занимает «цилиопатия», дисфункция реснитчатых клеток дыхательных путей, которые опосредуют транспорт слизи для удаления вдыхаемых патогенов. Цилиопатия ХОБЛ приводит к накоплению слизи, нарушению защитных сил организма и рецидивирующим инфекциям. Используя современную платформу для глобального профилирования метаболитов и уникальные когорты с биологическими образцами сыворотки и легких, наши результаты заключаются в том, чтобы идентифицировать метаболом, ориентированный на биомаркеры, связанные с цилиопатией дыхательных путей при ХОБЛ, и использовать наблюдаемые метаболические изменения для: 1) прямые механистические исследования для определения цилиопатии на молекулярном уровне; (2) определить новые цели для терапевтического вмешательства при ХОБЛ; и (3) выявить курильщиков с высоким риском развития ХОБЛ. Предварительные метаболические данные привели к нашим первым подсказкам: у курильщиков ХОБЛ снижен уровень цитруллина в сыворотке, что согласуется с дефицитом активности синтазы оксида азота в легких (NOS) и, следовательно, с дефицитом оксида азота в легких (NO). Это, вместе с подтверждающими данными о цилиопатии, связанной с NOS/NO, вызванной курением, и знанием того, что курильщики имеют значительные связанные с оксидантами изменения в эпителиальном транскриптоме дыхательных путей, привели к нашим целям, сочетая метаболомику определенных когорт, мышиные и человеческие механистические исследования. и вычислительная/статистическая интеграция.

Цель 1. Провести метаболическое профилирование сохраненных биологических образцов наших охарактеризованных когорт для оценки гипотезы о том, что ХОБЛ связана с уникальным метаболомом в сыворотке и жидкости эпителиальной выстилки легких, и что подмножества метаболома ХОБЛ связаны с цилиопатией при ХОБЛ.

Цель 2. Объединить метаболическое профилирование и исследования эпителия дыхательных путей человека и мышей in vitro для оценки гипотезы о наличии связи между метаболомом ХОБЛ (с акцентом на предполагаемый дефицит NO) и механизмами, лежащими в основе цилиопатии при ХОБЛ.

Цель 3. Охарактеризовать и количественно определить «редоксомы» в легких и сыворотке, индуцированные сигаретным дымом, и оценить их роль в дисфункции мерцательных клеток. Исследования направлены на выявление связи между курением, нагрузкой оксидантов на эпителий легких и патогенезом ХОБЛ, что потенциально позволяет получить биомаркеры, позволяющие предсказать, у кого из курильщиков разовьется ХОБЛ, и определить новые цели для терапии ХОБЛ.