Metaboloma de la EPOC, oxidantes fumadores y función celular ciliada aberrante

Fumar cigarrillos es la principal causa de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la cuarta causa de mortalidad en los EE. UU. El centro de la patogenia de la EPOC es la "ciliopatía", disfunción de las células ciliadas de las vías respiratorias que median el transporte de moco para eliminar los patógenos inhalados. La ciliopatía de la EPOC conduce a la acumulación de moco, deterioro de las defensas del huésped e infecciones recurrentes. Utilizando una plataforma de última generación para el perfilado global de metabolitos y cohortes únicas con muestras biológicas de suero y pulmón, nuestros resultados son identificar un metaboloma centrado en biomarcadores relacionados con la ciliopatía de las vías respiratorias en la EPOC y utilizar los cambios metabólicos observados para: ( 1) estudios mecanísticos directos para definir la ciliopatía a nivel molecular; (2) identificar nuevos objetivos para la intervención terapéutica en la EPOC; y (3) identificar a los fumadores con alto riesgo de EPOC. Los datos metabólicos preliminares condujeron a nuestras primeras pistas: los fumadores con EPOC tienen niveles de citrulina sérica disminuidos, lo que es consistente con una deficiencia en la actividad de la sintasa de óxido nítrico (NOS) pulmonar y, por lo tanto, una deficiencia de óxido nítrico (NO) pulmonar. Esto, junto con los datos de apoyo de una ciliopatía relacionada con NOS/NO inducida por fumar y el conocimiento de que los fumadores tienen cambios significativos relacionados con oxidantes en el transcriptoma epitelial de las vías respiratorias, condujo a nuestros objetivos, combinando metabolómica de cohortes definidas, estudios mecanísticos murinos y humanos. e integración computacional/estadística.

Objetivo 1. Llevar a cabo perfiles metabólicos de muestras biológicas almacenadas de nuestras cohortes caracterizadas para evaluar la hipótesis de que la EPOC está asociada con un metaboloma único en suero y líquido de revestimiento epitelial pulmonar, y que subconjuntos del metaboloma de la EPOC están vinculados a la ciliopatía de la EPOC.

Objetivo 2. Combinar perfiles metabólicos y estudios in vitro del epitelio de las vías respiratorias humanas y murinas para evaluar la hipótesis de que existe un vínculo entre el metaboloma de la EPOC (centrándose en la deficiencia inferida de NO) y los mecanismos subyacentes a la ciliopatía de la EPOC.

Objetivo 3. Caracterizar y cuantificar el "redoxoma" inducido por el humo del cigarrillo en pulmón y suero y evaluar su papel en la disfunción de las células ciliadas. Los estudios buscan identificar un vínculo entre fumar, una carga de oxidantes en el epitelio pulmonar y la patogenia de la EPOC, proporcionando potencialmente biomarcadores que predicen qué fumadores desarrollarán EPOC e identificando nuevos objetivos para la terapia de la EPOC.