COPD-Metabolom, rauchende Oxidantien und abweichende Funktion der Flimmerzellen

Zigarettenrauchen ist die Hauptursache der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), der vierthäufigsten Todesursache in den USA. Im Mittelpunkt der COPD-Pathogenese steht die „Ziliopathie“, eine Funktionsstörung der Flimmerzellen der Atemwege, die den Transport von Schleim vermitteln, um eingeatmete Krankheitserreger zu entfernen. Die COPD-Ziliopathie führt zu Schleimansammlungen, beeinträchtigter Wirtsabwehr und wiederkehrenden Infektionen. Unter Verwendung einer hochmodernen Plattform für die globale Profilerstellung von Metaboliten und einzigartigen Kohorten mit biologischen Serum- und Lungenproben sollen unsere Ergebnisse ein Metabolom identifizieren, das sich auf Biomarker im Zusammenhang mit Atemwegs-Ziliopathie bei COPD konzentriert, und die beobachteten metabolischen Veränderungen nutzen, um: ( 1) direkte mechanistische Studien zur Definition der Ziliopathie auf molekularer Ebene; (2) neue Ziele für therapeutische Eingriffe bei COPD zu identifizieren; und (3) Raucher mit hohem COPD-Risiko identifizieren. Vorläufige Stoffwechseldaten führten zu unseren ersten Hinweisen – COPD-Raucher haben verringerte Serum-Citrullin-Spiegel, was mit einem Mangel an Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS)-Aktivität in der Lunge und somit einem Stickstoffmonoxid (NO)-Mangel in der Lunge vereinbar ist. Dies führte zusammen mit unterstützenden Daten einer rauchinduzierten NOS/NO-bedingten Ziliopathie und dem Wissen, dass Raucher signifikante Oxidationsmittel-bedingte Veränderungen im Transkriptom des Atemwegsepithels aufweisen, zu unserem Ziel, die Metabolomik definierter Kohorten, murine und menschliche mechanistische Studien zu kombinieren und rechnerische/statistische Integration.

Ziel 1. Durchführung von metabolischen Profilen von in Banken aufbewahrten biologischen Proben unserer charakterisierten Kohorten, um die Hypothese zu bewerten, dass COPD mit einem einzigartigen Metabolom in Serum und Lungenepithel-Auskleidungsflüssigkeit assoziiert ist und dass Untergruppen des COPD-Metaboloms mit der Ziliopathie von COPD verbunden sind.

Ziel 2. Kombination von metabolischen Profilen und In-vitro-Studien an humanem und murinem Atemwegsepithel, um die Hypothese zu bewerten, dass es einen Zusammenhang zwischen dem COPD-Metabolom (mit Schwerpunkt auf dem abgeleiteten NO-Mangel) und den Mechanismen gibt, die der Ziliopathie von COPD zugrunde liegen.

Ziel 3. Charakterisierung und Quantifizierung des durch Zigarettenrauch induzierten "Redoxoms" in Lunge und Serum und Bewertung seiner Rolle bei der Dysfunktion von Flimmerzellen. Studien zielen darauf ab, einen Zusammenhang zwischen Rauchen, einer Belastung des Lungenepithels durch Oxidantien und der Pathogenese von COPD zu identifizieren – wodurch möglicherweise Biomarker bereitgestellt werden, die vorhersagen, welche Raucher COPD entwickeln werden, und neue Ziele für die Therapie von COPD identifizieren.