Metaboloma da DPOC, Oxidantes do Fumo e Função Aberrante das Células Ciliadas

O tabagismo é a principal causa de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a 4ª causa de mortalidade nos EUA. Central para a patogênese da DPOC é a "ciliopatia", disfunção das células ciliadas das vias aéreas que medeiam o transporte de muco para remover patógenos inalados. A ciliopatia da DPOC leva ao acúmulo de muco, comprometimento da defesa do hospedeiro e infecções recorrentes. Usando uma plataforma de última geração para perfis de metabólitos globais e coortes exclusivas com amostras biológicas de soro e pulmão, nossos resultados são identificar um metaboloma focado em biomarcadores relacionados à ciliopatia das vias aéreas na DPOC e usar as alterações metabólicas observadas para: ( 1) estudos mecanísticos diretos para definir ciliopatia em nível molecular; (2) identificar novos alvos para intervenção terapêutica na DPOC; e (3) identificar fumantes com alto risco de DPOC. Dados metabólicos preliminares levaram às nossas primeiras pistas - fumantes com DPOC têm níveis séricos de citrulina diminuídos, consistente com uma deficiência na atividade pulmonar da sintase do óxido nítrico (NOS) e, portanto, deficiência pulmonar de óxido nítrico (NO). Isso, juntamente com os dados de suporte de uma ciliopatia relacionada a NOS/NO induzida pelo fumo e o conhecimento de que os fumantes têm alterações significativas relacionadas a oxidantes no transcriptoma epitelial das vias aéreas, levaram aos nossos objetivos, combinando metabolômica de coortes definidas, estudos mecanísticos murinos e humanos e integração computacional/estatística.

Objetivo 1. Realizar perfis metabólicos de amostras biológicas armazenadas em nossas coortes caracterizadas para avaliar a hipótese de que a DPOC está associada a um metaboloma único no fluido de revestimento epitelial sérico e pulmonar e que subconjuntos do metaboloma da DPOC estão ligados à ciliopatia da DPOC.

Objetivo 2. Combinar o perfil metabólico e estudos in vitro do epitélio das vias aéreas humanas e murinas para avaliar a hipótese de que existe uma ligação entre o metaboloma da DPOC (com foco na deficiência de NO inferida) e os mecanismos subjacentes à ciliopatia da DPOC.

Objectivo 3. Caracterizar e quantificar o "redoxoma" induzido pelo fumo do cigarro no pulmão e no soro e avaliar o seu papel na disfunção das células ciliadas. Os estudos procuram identificar uma ligação entre o tabagismo, uma carga de oxidantes no epitélio pulmonar e a patogênese da DPOC - potencialmente fornecendo biomarcador(es) que prevêem quais fumantes desenvolverão DPOC e identificando novos alvos para a terapia da DPOC.