Metabolom POChP, palenie utleniaczy i nieprawidłowa funkcja komórek rzęskowych

Palenie papierosów jest główną przyczyną przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), czwartej przyczyny śmiertelności w Stanach Zjednoczonych. Centralnym elementem patogenezy POChP jest „ciliopatia”, dysfunkcja komórek rzęskowych dróg oddechowych, które pośredniczą w transporcie śluzu w celu usunięcia wdychanych patogenów. Ciliopatia POChP prowadzi do gromadzenia się śluzu, upośledzonej obrony żywiciela i nawracających infekcji. Korzystając z najnowocześniejszej platformy do globalnego profilowania metabolitów i unikatowych kohort z próbkami biologicznymi surowicy i płuc, naszym celem jest zidentyfikowanie metabolomu skoncentrowanego na biomarkerach związanych z ciliopatią dróg oddechowych w POChP i wykorzystanie zaobserwowanych zmian metabolicznych do: ( 1) bezpośrednie badania mechanistyczne w celu zdefiniowania ciliopatii na poziomie molekularnym; (2) zidentyfikować nowe cele interwencji terapeutycznej w POChP; oraz (3) zidentyfikować palaczy z grupy wysokiego ryzyka POChP. Wstępne dane metaboliczne doprowadziły do ​​​​naszych pierwszych wskazówek - palacze POChP mają obniżony poziom cytruliny w surowicy, co jest zgodne z niedoborem aktywności syntazy tlenku azotu w płucach (NOS), a tym samym niedoborem tlenku azotu w płucach (NO). To, wraz z dodatkowymi danymi dotyczącymi ciliopatii wywołanej paleniem NOS / NO i wiedzy, że palacze mają znaczące zmiany związane z utleniaczami w transkryptomie nabłonka dróg oddechowych, doprowadziło do naszych celów, łącząc metabolomikę określonych kohort, badania mechanistyczne na myszach i ludziach oraz integracja obliczeniowa / statystyczna.

Cel 1. Przeprowadzenie profilowania metabolicznego zbankowanych próbek biologicznych naszych scharakteryzowanych kohort w celu oceny hipotezy, że POChP jest związana z unikalnym metabolomem w płynie nabłonkowym surowicy i płuc oraz że podzbiory metabolomu POChP są powiązane z ciliopatią POChP.

Cel 2. Połączenie profilowania metabolicznego i badań in vitro ludzkiego i mysiego nabłonka dróg oddechowych w celu oceny hipotezy, że istnieje związek między metabolomem POChP (koncentrującym się na domniemanym niedoborze NO) a mechanizmami leżącymi u podstaw ciliopatii POChP.

Cel 3. Scharakteryzować i określić ilościowo indukowany dymem tytoniowym „redoksom” w płucach i surowicy oraz ocenić jego rolę w dysfunkcji komórek rzęskowych. Badania mają na celu zidentyfikowanie związku między paleniem, obciążeniem nabłonka płuc utleniaczami i patogenezą POChP - potencjalnie dostarczając biomarkerów, które przewidują, u których palaczy rozwinie się POChP i identyfikują nowe cele terapii POChP.