Métabolome de la MPOC, oxydants du tabagisme et fonction cellulaire ciliée aberrante

Le tabagisme est la principale cause de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la 4e cause de mortalité aux États-Unis. La "ciliopathie", un dysfonctionnement des cellules ciliées des voies respiratoires qui assurent le transport du mucus pour éliminer les agents pathogènes inhalés, est au cœur de la pathogenèse de la MPOC. La ciliopathie MPOC entraîne une accumulation de mucus, une altération de la défense de l'hôte et des infections récurrentes. En utilisant une plateforme de pointe pour le profilage global des métabolites et des cohortes uniques avec des échantillons biologiques de sérum et de poumon, nos livrables consistent à identifier un métabolome axé sur les biomarqueurs liés à la ciliopathie des voies respiratoires dans la MPOC, et à utiliser les changements métaboliques observés pour : ( 1) études mécanistes directes pour définir la ciliopathie au niveau moléculaire ; (2) identifier de nouvelles cibles pour une intervention thérapeutique dans la MPOC ; et (3) identifier les fumeurs à haut risque de MPOC. Les données métaboliques préliminaires ont conduit à nos premiers indices - les fumeurs atteints de MPOC ont des taux sériques de citrulline réduits, ce qui correspond à une déficience de l'activité de l'oxyde nitrique synthase pulmonaire (NOS), et donc à une déficience pulmonaire en oxyde nitrique (NO). Ceci, ainsi que des données à l'appui d'une ciliopathie liée au NOS/NO induite par le tabagisme, et la connaissance que les fumeurs ont des changements significatifs liés à l'oxydation dans le transcriptome épithélial des voies respiratoires, ont conduit à nos objectifs, combinant la métabolomique de cohortes définies, des études mécanistes murines et humaines. et l'intégration informatique/statistique.

Objectif 1. Réaliser le profilage métabolique d'échantillons biologiques en banque de nos cohortes caractérisées afin d'évaluer l'hypothèse selon laquelle la MPOC est associée à un métabolome unique dans le sérum et le liquide de revêtement épithélial pulmonaire, et que des sous-ensembles du métabolome de la MPOC sont liés à la ciliopathie de la MPOC.

Objectif 2. Combiner le profilage métabolique et les études in vitro de l'épithélium des voies respiratoires humaines et murines pour évaluer l'hypothèse d'un lien entre le métabolome de la BPCO (en se concentrant sur le déficit en NO déduit) et les mécanismes sous-jacents à la ciliopathie de la BPCO.

Objectif 3. Caractériser et quantifier le "redoxome" induit par la fumée de cigarette dans les poumons et le sérum et évaluer son rôle dans le dysfonctionnement des cellules ciliées. Les études cherchent à identifier un lien entre le tabagisme, une charge d'oxydants sur l'épithélium pulmonaire et la pathogenèse de la MPOC - fournissant potentiellement des biomarqueurs qui prédisent quels fumeurs développeront une MPOC et identifiant de nouvelles cibles pour le traitement de la MPOC.