Metaboloma della BPCO, ossidanti del fumo e funzione aberrante delle cellule ciliate

Il fumo di sigaretta è la principale causa di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), la quarta causa di mortalità negli Stati Uniti. Centrale nella patogenesi della BPCO è la "ciliopatia", disfunzione delle cellule ciliate delle vie aeree che mediano il trasporto del muco per rimuovere i patogeni inalati. La ciliopatia della BPCO porta ad accumulo di muco, ridotta difesa dell'ospite e infezioni ricorrenti. Utilizzando una piattaforma all'avanguardia per la profilazione globale dei metaboliti e coorti uniche con campioni biologici di siero e polmone, i nostri risultati sono identificare un metaboloma incentrato sui biomarcatori correlati alla ciliopatia delle vie aeree nella BPCO e utilizzare i cambiamenti metabolici osservati per: ( 1) studi meccanicistici diretti per definire la ciliopatia a livello molecolare; (2) identificare nuovi bersagli per l'intervento terapeutico nella BPCO; e (3) identificare i fumatori ad alto rischio di BPCO. Dati metabolici preliminari hanno portato ai nostri primi indizi: i fumatori con BPCO hanno livelli sierici di citrullina ridotti, coerenti con una carenza dell'attività dell'ossido nitrico sintasi polmonare (NOS) e quindi con una carenza polmonare di ossido nitrico (NO). Questo, insieme ai dati di supporto di una ciliopatia NOS/NO correlata al fumo e alla conoscenza che i fumatori hanno significativi cambiamenti correlati agli ossidanti nel trascrittoma epiteliale delle vie aeree, ha portato ai nostri obiettivi, combinando metabolomica di coorti definite, studi meccanicistici murini e umani e integrazione computazionale/statistica.

Obiettivo 1. Effettuare la profilazione metabolica di campioni biologici in banca delle nostre coorti caratterizzate per valutare l'ipotesi che la BPCO sia associata a un metaboloma unico nel siero e nel fluido di rivestimento epiteliale polmonare e che i sottoinsiemi del metaboloma della BPCO siano collegati alla ciliopatia della BPCO.

Obiettivo 2. Combinare il profilo metabolico e gli studi in vitro dell'epitelio delle vie aeree umane e murine per valutare l'ipotesi che esista un legame tra il metaboloma della BPCO (concentrandosi sulla desunta carenza di NO) ei meccanismi alla base della ciliopatia della BPCO.

Obiettivo 3. Caratterizzare e quantificare il "redoxoma" indotto dal fumo di sigaretta nel polmone e nel siero e valutare il suo ruolo nella disfunzione delle cellule ciliate. Gli studi cercano di identificare un legame tra il fumo, un carico di ossidanti sull'epitelio polmonare e la patogenesi della BPCO, fornendo potenzialmente biomarcatori che predicono quali fumatori svilupperanno la BPCO e identificando nuovi bersagli per la terapia della BPCO.