KOL-metabolom, rygeoxidanter og afvigende cilierede cellefunktion

Cigaretrygning er den vigtigste årsag til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), den 4. dødsårsag i USA. Centralt for KOL-patogenesen er "ciliopati", dysfunktion af de cilierede luftvejsceller, der medierer transport af slim for at fjerne inhalerede patogener. KOL-ciliopatien fører til slimophobning, nedsat værtsforsvar og tilbagevendende infektioner. Ved at bruge en state-of-the-art platform til global metabolitprofilering og unikke kohorter med serum- og lungebiologiske prøver, er vores leverancer at identificere et metabolom fokuseret på biomarkører relateret til luftvejsciliopati i KOL og bruge de observerede metaboliske ændringer til: ( 1) direkte mekanistiske undersøgelser for at definere ciliopati på et molekylært niveau; (2) identificere nye mål for terapeutisk intervention i KOL; og (3) identificere rygere med høj risiko for KOL. Foreløbige metaboliske data førte til vores første spor - KOL-rygere har nedsat serum-citrullinniveauer, hvilket er i overensstemmelse med en mangel i lunge nitrogenoxidsyntase (NOS) aktivitet og dermed lunge nitrogenoxid (NO) mangel. Dette sammen med understøttende data om en ryge-induceret NOS/NO-relateret ciliopati og viden om, at rygere har betydelige oxidant-relaterede ændringer i luftvejs epitel transkriptom, førte til vores mål, at kombinere metabolomics af definerede kohorter, murine og humane mekanistiske undersøgelser og beregningsmæssig/statistisk integration.

Mål 1. At udføre metabolisk profilering af bankede biologiske prøver af vores karakteriserede kohorter for at vurdere hypotesen om, at KOL er forbundet med et unikt metabolom i serum- og lungeepitelbeklædningsvæske, og at undergrupper af KOL-metabolomet er forbundet med ciliopatien af ​​KOL.

Formål 2. At kombinere metabolisk profilering og in vitro undersøgelser af humant og murint luftvejsepitel for at evaluere hypotesen om, at der er en sammenhæng mellem KOL-metabolomet (med fokus på den udledte NO-mangel) og mekanismer, der ligger til grund for ciliopatien af ​​KOL.

Formål 3. Karakterisere og kvantificere det cigaretrøg-inducerede "redoxom" i lunger og serum og vurdere dets rolle i cilieret celledysfunktion. Undersøgelser søger at identificere en sammenhæng mellem rygning, en byrde af oxidanter til lungeepitelet og patogenesen af ​​KOL - potentielt at give biomarkører, der forudsiger, hvilke rygere der vil udvikle KOL og identificere nye mål for behandling af KOL.