COPD-metaboloom, rokende oxidanten en afwijkende trilhaarcelfunctie

Het roken van sigaretten is de belangrijkste oorzaak van chronische obstructieve longziekte (COPD), de vierde doodsoorzaak in de VS. Centraal in de pathogenese van COPD is "ciliopathie", disfunctie van de trilhaarcellen in de luchtwegen die het transport van slijm bemiddelen om geïnhaleerde pathogenen te verwijderen. De COPD-ciliopathie leidt tot ophoping van slijm, verminderde afweer van de gastheer en terugkerende infecties. Met behulp van een state-of-the-art platform voor wereldwijde metabolietprofilering en unieke cohorten met serum- en longbiologische monsters, is het onze taak om een ​​metaboloom te identificeren gericht op biomarkers gerelateerd aan luchtwegciliopathie bij COPD, en de waargenomen metabolische veranderingen te gebruiken om: ( 1) directe mechanistische studies om ciliopathie op moleculair niveau te definiëren; (2) nieuwe doelen identificeren voor therapeutische interventie bij COPD; en (3) identificeer rokers met een hoog risico op COPD. Voorlopige metabolische gegevens leidden tot onze eerste aanwijzingen - COPD-rokers hebben verlaagde citrullinespiegels in het serum, consistent met een tekort aan stikstofoxidesynthase (NOS) -activiteit in de longen, en dus een tekort aan stikstofmonoxide (NO) in de longen. Dit, samen met ondersteunende gegevens van een door roken veroorzaakte NOS/NO-gerelateerde ciliopathie, en de kennis dat rokers significante oxidant-gerelateerde veranderingen in het luchtwegepitheeltranscriptoom hebben, leidde tot onze doelstellingen, waarbij metabolomics van gedefinieerde cohorten, muriene en humane mechanistische studies werden gecombineerd. en computationele / statistische integratie.

Doel 1. Metabole profilering uitvoeren van opgeslagen biologische monsters van onze gekarakteriseerde cohorten om de hypothese te beoordelen dat COPD geassocieerd is met een uniek metaboloom in serum- en longepitheelvoeringvloeistof, en dat subsets van het COPD-metaboloom gekoppeld zijn aan de ciliopathie van COPD.

Doel 2. Het combineren van metabole profilering en in vitro studies van luchtwegepitheel van mens en muis om de hypothese te evalueren dat er een verband bestaat tussen het COPD-metaboloom (gericht op de afgeleide NO-deficiëntie) en mechanismen die ten grondslag liggen aan de ciliopathie van COPD.

Doel 3. Karakteriseer en kwantificeer het door sigarettenrook geïnduceerde "redoxoom" in long en serum en beoordeel de rol ervan bij disfunctie van trilharen. Studies trachten een verband te identificeren tussen roken, een belasting van oxidanten voor het longepitheel en de pathogenese van COPD - mogelijk biomarker(s) die voorspellen welke rokers COPD zullen ontwikkelen en nieuwe doelen identificeren voor de behandeling van COPD.