Keuhkoahtaumataudin aineenvaihdunta, tupakoinnin hapettavat aineet ja poikkeava värjäyssolujen toiminta

Tupakointi on kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) tärkein syy, joka on neljäs kuolinsyy Yhdysvalloissa. Keskeistä keuhkoahtaumatautien patogeneesissä on "silopatia", hengitysteiden värekarvaisten solujen toimintahäiriö, joka välittää liman kuljetusta sisäänhengitettävien patogeenien poistamiseksi. Keuhkoahtaumatauti aiheuttaa liman kertymistä, heikentynyttä isännän puolustuskykyä ja toistuvia infektioita. Käyttämällä uusinta alustaa maailmanlaajuiseen metaboliittien profilointiin ja ainutlaatuisia kohortteja seerumin ja keuhkon biologisten näytteiden kanssa, tuotteemme on tunnistaa metabolomi, joka keskittyy keuhkoahtaumatautiin liittyviin biomarkkereihin, ja käyttää havaittuja metabolisia muutoksia: ( 1) suoria mekanistisia tutkimuksia silopatian määrittelemiseksi molekyylitasolla; (2) tunnistaa uudet kohteet terapeuttiselle interventiolle COPD:ssä; ja (3) tunnistaa tupakoitsijat, joilla on suuri keuhkoahtaumatautiriski. Alustavat aineenvaihduntatiedot johtivat ensimmäisiin vihjeisiimme - keuhkoahtaumatautitupakoitsijat ovat alentaneet seerumin sitruliinitasoja, mikä vastaa keuhkojen typpioksidisyntaasin (NOS) aktiivisuuden puutetta ja siten keuhkojen typpioksidin (NO) puutetta. Tämä yhdessä tupakan aiheuttaman NOS/NO:hen liittyvän ciliopatian tukitietojen ja tiedon kanssa, että tupakoijilla on merkittäviä hapettimiin liittyviä muutoksia hengitysteiden epiteelin transkriptomissa, johtivat tavoitteisiimme, joissa yhdistettiin määriteltyjen kohorttien metabolomiikka, hiiren ja ihmisen mekanistiset tutkimukset. ja laskennallinen/tilastollinen integraatio.

Tavoite 1. Suorittaaksemme karakterisoitujen kohorttiemme pankkien biologisten näytteiden metabolisen profiloinnin sen hypoteesin arvioimiseksi, että COPD liittyy ainutlaatuiseen metabolomiin seerumin ja keuhkojen epiteelin vuorauksen nesteessä ja että COPD:n metabolomin osajoukot ovat yhteydessä keuhkoahtaumatautiin.

Tavoite 2. Yhdistää ihmisen ja hiiren hengitysteiden epiteelin aineenvaihduntaprofilointi ja in vitro -tutkimukset hypoteesin arvioimiseksi, että COPD:n metabolomin (keskittyy pääteltyyn NO-puutteeseen) ja keuhkoahtaumataudin ciliopatian taustalla olevien mekanismien välillä on yhteys.

Tavoite 3. Karakterisoida ja kvantifioida tupakansavun aiheuttama "redoksomi" keuhkoissa ja seerumissa ja arvioida sen rooli väresolujen toimintahäiriössä. Tutkimuksissa pyritään tunnistamaan yhteys tupakoinnin, keuhkojen epiteelin hapettimien ja keuhkoahtaumatautien patogeneesin välillä – mahdollisesti tarjota biomarkkeri(t), jotka ennustavat, kenelle tupakoitsijoille kehittyy keuhkoahtaumatauti, ja tunnistaa uusia kohteita COPD:n hoidolle.