Zkoumání inkretinového efektu u cystické fibrózy (IECF)
Většina pacientů s cystickou fibrózou (CF) nyní běžně žije až do dospělosti, což znamená, že se u nich postupně hromadí poškození buněk sekretujících inzulín uvnitř jejich slinivky břišní. To vysvětluje, proč má většina dospělých pacientů určitý stupeň abnormální regulace cukru a výskyt diabetu významně stoupá s věkem. Diabetes související s CF se kategoricky liší od jiných typů diabetu a jeho vývoj je vážný, protože předznamenává rychlejší pokles funkce plic a zkrácení průměrné délky života.
Charakteristickým znakem abnormálního zacházení s cukrem u CF jsou vysoké hladiny glukózy po jídle, protože poškozená slinivka reaguje abnormálně pomalu. Přes 70 % počáteční odpovědi zdravé slinivky břišní není vyvoláno samotnou glukózou, ale hormony uvolňovanými ze střeva známými jako inkretiny. Chceme zjistit, zda jsou inkretiny důležité při manipulaci s krevním cukrem u CF, protože jsou nyní k dispozici specifické léky, které zvyšují jejich účinek.
Hypotézou studie je, že inkretinový systém bude u pacientů s cystickou fibrózou fungovat normálně. Abychom to ukázali, změříme, do jaké míry závisí sekrece inzulinu na inkretinových hormonech u pacientů s CF porovnáním hladin po testu sladkých nápojů a poté intravenózním kapacím testu glukózy (prováděným rychlostí, která napodobuje hladiny cukru v krvi získané během prvního testu udělejte to spravedlivé srovnání) - protože inkretiny se budou produkovat pouze v prvním testu, když cukr projde střevem, jakýkoli další produkovaný inzulín bude způsoben těmito hormony. Pro detekci rezistence na inkretinové hormony budeme samostatně měřit reakce na přímé infuze samotných hormonů. Prozkoumáme, které složky jídel způsobují uvolňování inkretinového hormonu ze střevní stěny měřením krevních hladin po konzumaci různých druhů jídel. Nakonec změříme hladiny enzymu, který štěpí inkretinové hormony (DPP-4), abychom věděli, zda jsou u lidí s CF deaktivovány rychleji. Popisem inkretinového systému u CF výrazně zlepšíme naše chápání tohoto důležitého stavu a také potenciálně upozorníme na nové způsoby jeho léčby.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
- Lék: Orální test glukózové tolerance (75 g 2 hodiny)
- Lék: Modifikovaný test orální tolerance glukózy (50 g 4 hodiny)
- Lék: Odpovídající izoglykemická svorka
- Lék: Hyperglykemická svorka se současnou infuzí GLP-1
- Lék: Hyperglykemická svorka se současnou infuzí GIP
- Lék: Hyperglykemická svorka s infuzí placeba
- Jiný: Test tekutého jídla (bohaté na sacharidy)
- Jiný: Test tekutých jídel (s vysokým obsahem tuku)
- Jiný: Test tekutého jídla (smíšené)
- Přístroj: Kontinuální monitorování glukózy
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Liverpool, Spojené království, L14 3PE
- Liverpool Heart and Chest Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Kohorta CF bude rekrutována z populace pacientů navštěvujících službu CF pro dospělé v Liverpool Heart & Chest Hospital, Liverpool, Spojené království
Kontrolní skupina bude k účasti přizvána širokou veřejností. Naši studii budeme inzerovat prostřednictvím Liverpool Heart & Hest Hospital a také prostřednictvím ordinací praktických lékařů (klinik primární péče) v elektronické i papírové podobě.
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Cystická fibróza diagnostikovaná BUĎ mutací transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy (CFTR) při genotypizaci NEBO pozitivním potem (chlorid ≥60 mmol/l po pilokarpinové iontoforéze) A klinickými rysy v souladu s diagnózou cystické fibrózy
- Klinicky stabilní po dobu nejméně 4 týdnů bez hospitalizace nebo ambulantní léčby infekční exacerbace – včetně antibiotik (jiných než dlouhodobá profylaktická léčba) nebo steroidů
Kritéria vyloučení:
- Aktivní těhotenství nebo <12 měsíců po porodu
- Klinicky nestabilní pacienti
- Pacienti dlouhodobě užívající steroidy
- Pacienti se známou gastroparézou nebo předchozím chirurgickým zákrokem na gastrointestinálním traktu (včetně vagotomie)
- Očekává se anamnéza transplantace orgánu nebo plánované transplantace orgánu
- Diabetes nesouvisející s CF (např. Diabetes mellitus 1. nebo 2. typu)
- Aktivní malignita
- Klinicky významné poruchy hematologických nebo biochemických ukazatelů
- Klinické příznaky malabsorpce (časté vyprazdňování/vylučování nestrávených potravin nebo steatorea)
- Známý obtížný žilní přístup
- Užívání sekvestrantů žlučových kyselin v předchozích 4 týdnech
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Cystická fibróza
Dospělí pacienti s potvrzenou cystickou fibrózou, kteří jsou klinicky stabilní. Zásahy: Orální glukózový toleranční test (75 g 2hodinový) Modifikovaný orální glukózový toleranční test (50 g 4hodinový) Přizpůsobená izoglykemická svorka Hyperglykemická svorka se současnou infuzí GLP-1 Hyperglykemická svorka se současnou infuzí GIP Hyperglykemická svorka s infuzí placeba Test na tekutou stravu (Carbohydrate) ) Kontinuální monitorování glukózy |
Standardní 2hodinový orální glukózový toleranční test, kde pacienti na lačno (10 hodin přes noc) konzumují 75 g roztoku glukózy a mají hladiny glukózy zaznamenávány až každých 30 minut po dobu 2 hodin
Ostatní jména:
4hodinová verze orálního glukózového tolerančního testu, kde pacienti na lačno (10 hodin přes noc) konzumují 50 g roztoku glukózy a mají hladiny glukózy zaznamenávány až každých 5 minut, stejně jako pankreatické a inkretinové reakce v 10 pevných časových bodech.
Ostatní jména:
Proměnnou rychlostí se bude podávat infuze glukózy, která znovu vytvoří hodnoty glukózy v krvi jednotlivých subjektů získané během jejich 4hodinového modifikovaného orálního glukózového tolerančního testu.
Tento test bude tedy trvat 4 hodiny a subjekty budou v době testu opět nalačno (10 hodin přes noc).
Stejné krevní testy budou provedeny ve stejných časových bodech jako modifikovaný glukózový toleranční test
Ostatní jména:
Intravenózní infuze glukózy bude podávána rychlostí, která udržuje hladinu glukózy v krvi na úrovni 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) (hyperglykemická svorka).
Po 60 minutách bude infuze GLP-1 zahájena rychlostí 0,25 pmol/kg/min po dobu 60 minut a poté bude pokračovat rychlostí 1,2 pmol/kg/min dalších 60 minut.
Subjekty budou zaslepeny, jakou infuzi dostávají.
Ostatní jména:
Intravenózní infuze glukózy bude podávána rychlostí, která udržuje hladinu glukózy v krvi na úrovni 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) (hyperglykemická svorka).
Po 60 minutách bude infuze GIP zahájena rychlostí 1 pmol/kg/min po dobu 60 minut a poté bude pokračovat rychlostí 4 pmol/kg/min dalších 60 minut.
Subjekty budou zaslepeny, jakou infuzi dostávají.
Ostatní jména:
Intravenózní infuze glukózy bude podávána rychlostí, která udržuje hladinu glukózy v krvi na úrovni 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) (hyperglykemická svorka). Po 60 minutách bude zahájena infuze normálního fyziologického roztoku jako infuze placeba. Infuze bude podávána takovou rychlostí, aby celkový objem tekutiny byl podobný objemu infundovanému během dalších dvou intervencí hyperglykemické svorky. Subjekty budou zaslepeny, jakou infuzi dostávají.
Ostatní jména:
Standardizované tekuté jídlo (bohaté na sacharidy) obsahující přibližně 500 kcal by bylo podáváno pacientům, kteří byli přes noc nalačno (10 hodin).
Během následujících 4 hodin se odebírají vzorky krve v 10 pevných časových bodech, aby se změřily rysy inkretinové odpovědi na tento typ jídla.
Standardizované tekuté jídlo (bohaté na tuk) obsahující přibližně 500 kcal by bylo podáváno pacientům, kteří byli přes noc nalačno (10 hodin).
Během následujících 4 hodin se odebírají vzorky krve v 10 pevných časových bodech, aby se změřily rysy inkretinové odpovědi na tento typ jídla.
Standardizované tekuté jídlo (smíšené) obsahující přibližně 500 kcal by bylo podáváno pacientům, kteří byli přes noc nalačno (10 hodin).
Během následujících 4 hodin se odebírají vzorky krve v 10 pevných časových bodech, aby se změřily rysy inkretinové odpovědi na tento typ jídla.
Nepřetržité monitorování glukózy vyžaduje nošení malého přenosného zařízení, obvykle na horní části paže, po dobu tří dnů.
Zařízení používá malou plastovou trubici k záznamu hladiny glukózy z intersticiální tekutiny a každou minutu bezdrátově přenáší tyto informace do základní jednotky, aby bylo možné definovat velmi přesný odhad průměrné kontroly hladiny cukru v krvi.
Ostatní jména:
|
|
Řízení
Dospělí jedinci bez CF odpovídali věku a indexu tělesné hmotnosti s normální glukózovou tolerancí. Orální glukózový toleranční test (75 g 2hodinový) Modifikovaný orální glukózový toleranční test (50 g 4hodinový) Přizpůsobená izoglykemická svorka Hyperglykemická svorka se současnou infuzí GLP-1 Hyperglykemická svorka se současnou infuzí GIP Hyperglykemická svorka s infuzí placeba Test na tekutou stravu (Carbohydrate) ) |
Standardní 2hodinový orální glukózový toleranční test, kde pacienti na lačno (10 hodin přes noc) konzumují 75 g roztoku glukózy a mají hladiny glukózy zaznamenávány až každých 30 minut po dobu 2 hodin
Ostatní jména:
4hodinová verze orálního glukózového tolerančního testu, kde pacienti na lačno (10 hodin přes noc) konzumují 50 g roztoku glukózy a mají hladiny glukózy zaznamenávány až každých 5 minut, stejně jako pankreatické a inkretinové reakce v 10 pevných časových bodech.
Ostatní jména:
Proměnnou rychlostí se bude podávat infuze glukózy, která znovu vytvoří hodnoty glukózy v krvi jednotlivých subjektů získané během jejich 4hodinového modifikovaného orálního glukózového tolerančního testu.
Tento test bude tedy trvat 4 hodiny a subjekty budou v době testu opět nalačno (10 hodin přes noc).
Stejné krevní testy budou provedeny ve stejných časových bodech jako modifikovaný glukózový toleranční test
Ostatní jména:
Intravenózní infuze glukózy bude podávána rychlostí, která udržuje hladinu glukózy v krvi na úrovni 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) (hyperglykemická svorka).
Po 60 minutách bude infuze GLP-1 zahájena rychlostí 0,25 pmol/kg/min po dobu 60 minut a poté bude pokračovat rychlostí 1,2 pmol/kg/min dalších 60 minut.
Subjekty budou zaslepeny, jakou infuzi dostávají.
Ostatní jména:
Intravenózní infuze glukózy bude podávána rychlostí, která udržuje hladinu glukózy v krvi na úrovni 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) (hyperglykemická svorka).
Po 60 minutách bude infuze GIP zahájena rychlostí 1 pmol/kg/min po dobu 60 minut a poté bude pokračovat rychlostí 4 pmol/kg/min dalších 60 minut.
Subjekty budou zaslepeny, jakou infuzi dostávají.
Ostatní jména:
Intravenózní infuze glukózy bude podávána rychlostí, která udržuje hladinu glukózy v krvi na úrovni 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) (hyperglykemická svorka). Po 60 minutách bude zahájena infuze normálního fyziologického roztoku jako infuze placeba. Infuze bude podávána takovou rychlostí, aby celkový objem tekutiny byl podobný objemu infundovanému během dalších dvou intervencí hyperglykemické svorky. Subjekty budou zaslepeny, jakou infuzi dostávají.
Ostatní jména:
Standardizované tekuté jídlo (bohaté na sacharidy) obsahující přibližně 500 kcal by bylo podáváno pacientům, kteří byli přes noc nalačno (10 hodin).
Během následujících 4 hodin se odebírají vzorky krve v 10 pevných časových bodech, aby se změřily rysy inkretinové odpovědi na tento typ jídla.
Standardizované tekuté jídlo (bohaté na tuk) obsahující přibližně 500 kcal by bylo podáváno pacientům, kteří byli přes noc nalačno (10 hodin).
Během následujících 4 hodin se odebírají vzorky krve v 10 pevných časových bodech, aby se změřily rysy inkretinové odpovědi na tento typ jídla.
Standardizované tekuté jídlo (smíšené) obsahující přibližně 500 kcal by bylo podáváno pacientům, kteří byli přes noc nalačno (10 hodin).
Během následujících 4 hodin se odebírají vzorky krve v 10 pevných časových bodech, aby se změřily rysy inkretinové odpovědi na tento typ jídla.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Area Under Curve (AUC) sekrece inzulínu a C-peptidu během přizpůsobeného izoglykemického clampu
Časové okno: 4 hodiny
|
Rozdíly v sekreci inzulínu a C-peptidu budou měřeny během 4 hodin po orálním glukózovém tolerančním testu a poté odděleně během stejného období během odpovídající isoglykemické infuze glukózy (která znovu vytvoří hodnoty glukózy získané během orálního glukózového tolerančního testu ).
Rozdíl v těchto hodnotách lze zcela připsat účinku inkretinových hormonů.
|
4 hodiny
|
|
Objem intravenózní glukózy potřebný k udržení hyperglykemické svorky na 180-216 mg/dl
Časové okno: 3 hodiny
|
Hyperglykemická svorka používá intravenózní infuzi glukózy k fixaci krevního cukru na určité úrovni.
Tuto techniku použijeme k fixaci hladin krevního cukru na 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) po dobu jedné hodiny a poté infuzi buď inkretinového hormonu (GLP-1/GIP) nebo placeba (chlorid sodný) pro další dvě hodiny.
Nadměrný objem intravenózně podané glukózy během posledních dvou hodin testu (ve srovnání s první hodinou) nám umožní vypočítat, jaký, pokud vůbec nějaký účinek mají inkretinové hormony na slinivku u pacientů s cystickou fibrózou
|
3 hodiny
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hladiny DPP-4 v séru
Časové okno: 0 minut
|
Hladiny DPP-4 v séru změříme při 2 různých příležitostech u CF i kontrolní skupiny, abychom zjistili, zda existují nějaké rozdíly v tom, jak rychle jsou inkretinové hormony mezi skupinami deaktivovány.
|
0 minut
|
|
Hladiny inkretinového hormonu AUC (GLP-1/GIP)
Časové okno: 4 hodiny
|
Hladiny inkretinového hormonu (GLP-1/GIP) budou měřeny v reakci na orální glukózový toleranční test, intravenózní izoglykemickou infuzi glukózy a také v reakci na standardizovaná jídla různého složení (bohatá na tuky, bohatá na sacharidy a smíšená).
|
4 hodiny
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Gareth H Jones, MBChB, Liverpool Heart and Chest Hospital
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Milla CE, Warwick WJ, Moran A. Trends in pulmonary function in patients with cystic fibrosis correlate with the degree of glucose intolerance at baseline. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Sep;162(3 Pt 1):891-5. doi: 10.1164/ajrccm.162.3.9904075.
- Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52. doi: 10.1007/BF02427280.
- Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993 Jan;91(1):301-7. doi: 10.1172/JCI116186.
- Hameed S, Morton JR, Jaffe A, Field PI, Belessis Y, Yoong T, Katz T, Verge CF. Early glucose abnormalities in cystic fibrosis are preceded by poor weight gain. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):221-6. doi: 10.2337/dc09-1492. Epub 2009 Nov 12.
- Mohan K, Miller H, Dyce P, Grainger R, Hughes R, Vora J, Ledson M, Walshaw M. Mechanisms of glucose intolerance in cystic fibrosis. Diabet Med. 2009 Jun;26(6):582-8. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02738.x.
- Dobson L, Sheldon CD, Hattersley AT. Validation of interstitial fluid continuous glucose monitoring in cystic fibrosis. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1940-1. doi: 10.2337/diacare.26.6.1940-a. No abstract available.
- Costa M, Potvin S, Hammana I, Malet A, Berthiaume Y, Jeanneret A, Lavoie A, Levesque R, Perrier J, Poisson D, Karelis AD, Chiasson JL, Rabasa-Lhoret R. Increased glucose excursion in cystic fibrosis and its association with a worse clinical status. J Cyst Fibros. 2007 Nov 30;6(6):376-83. doi: 10.1016/j.jcf.2007.02.005. Epub 2007 Apr 3.
- Hillman M, Eriksson L, Mared L, Helgesson K, Landin-Olsson M. Reduced levels of active GLP-1 in patients with cystic fibrosis with and without diabetes mellitus. J Cyst Fibros. 2012 Mar;11(2):144-9. doi: 10.1016/j.jcf.2011.11.001. Epub 2011 Dec 3.
- Anzeneder L, Kircher F, Feghelm N, Fischer R, Seissler J. Kinetics of insulin secretion and glucose intolerance in adult patients with cystic fibrosis. Horm Metab Res. 2011 May;43(5):355-60. doi: 10.1055/s-0031-1275270. Epub 2011 Mar 29.
- Lanng S, Thorsteinsson B, Roder ME, Orskov C, Holst JJ, Nerup J, Koch C. Pancreas and gut hormone responses to oral glucose and intravenous glucagon in cystic fibrosis patients with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Acta Endocrinol (Copenh). 1993 Mar;128(3):207-14. doi: 10.1530/acta.0.1280207.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (ODHAD)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Patologické procesy
- Nemoci dýchacích cest
- Plicní onemocnění
- Kojenec, novorozenec, nemoci
- Genetické choroby, vrozené
- Onemocnění slinivky břišní
- Fibróza
- Cystická fibróza
- Fyziologické účinky léků
- Gastrointestinální látky
- Hormony
- Hormony, hormonální náhražky a antagonisté hormonů
- Inkretiny
- Glukagon
- Žaludeční inhibiční polypeptid
- Peptid podobný glukagonu 1
Další identifikační čísla studie
- 1004
- 2013-003758-26 (EUDRACT_NUMBER)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Orální test glukózové tolerance (75 g 2 hodiny)
-
Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand ParisRegeneron Pharmaceuticals; MaaT PharmaNábor