Étude de l'effet incrétine dans la fibrose kystique (IECF)
La plupart des patients atteints de fibrose kystique (FK) vivent maintenant jusqu'à l'âge adulte, ce qui signifie qu'ils accumulent progressivement des dommages aux cellules sécrétant de l'insuline à l'intérieur de leur pancréas. Cela explique pourquoi la plupart des patients adultes ont un certain degré de régulation anormale du sucre et les taux de diabète augmentent considérablement avec l'âge. Le diabète lié à la mucoviscidose est catégoriquement différent des autres types de diabète et son développement est grave car il annonce un déclin plus rapide de la fonction pulmonaire et une espérance de vie réduite.
La caractéristique de la manipulation anormale du sucre dans la mucoviscidose est une glycémie élevée après les repas, car le pancréas endommagé réagit anormalement lentement. Plus de 70 % de la réponse initiale d'un pancréas sain est induite, non pas par le glucose seul, mais par des hormones libérées par l'intestin, appelées incrétines. Nous voulons déterminer si les incrétines jouent un rôle important dans la gestion de la glycémie chez les patients atteints de mucoviscidose, car des médicaments spécifiques qui renforcent leur effet sont désormais disponibles.
L'hypothèse de l'étude est que le système des incrétines fonctionnera normalement chez les patients atteints de fibrose kystique. Pour le montrer, nous allons mesurer à quel point la sécrétion d'insuline dépend des hormones incrétines chez les patients atteints de mucoviscidose en comparant les niveaux après un test de boisson sucrée, puis un test intraveineux de goutte à goutte de glucose (effectué à un rythme qui imite les niveaux de sucre dans le sang obtenus lors du premier test pour faire une comparaison équitable) - étant donné que les incrétines ne seront produites que lors du premier test lorsque le sucre passe dans l'intestin, toute insuline supplémentaire produite sera due à ces hormones. Pour détecter la résistance aux hormones incrétines, nous mesurerons séparément les réponses aux perfusions directes des hormones elles-mêmes. Nous explorerons quels composants des repas provoquent la libération d'hormones incrétines par la paroi intestinale en mesurant les taux sanguins après la consommation de différents types de repas. Enfin, nous mesurerons les niveaux de l'enzyme qui décompose les hormones incrétines (DPP-4) pour savoir si elles sont désactivées plus rapidement chez les personnes atteintes de mucoviscidose. En décrivant le système des incrétines dans la mucoviscidose, nous améliorerons considérablement notre compréhension de cette condition importante et mettrons potentiellement en évidence de nouvelles façons de la traiter.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: Test de tolérance au glucose oral (75g 2 heures)
- Médicament: Test de tolérance au glucose oral modifié (50g 4 heures)
- Médicament: Clamp isoglycémique assorti
- Médicament: Clamp hyperglycémique avec perfusion simultanée de GLP-1
- Médicament: Clamp hyperglycémique avec perfusion simultanée de GIP
- Médicament: Clamp hyperglycémique avec perfusion de placebo
- Autre: Test de repas liquide (riche en glucides)
- Autre: Test de repas liquide (riche en matières grasses)
- Autre: Test de repas liquide (mixte)
- Dispositif: Surveillance continue de la glycémie
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Liverpool, Royaume-Uni, L14 3PE
- Liverpool Heart and Chest Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La cohorte CF sera recrutée parmi la population de patients fréquentant le service CF pour adultes du Liverpool Heart & Chest Hospital, Liverpool, Royaume-Uni
Le groupe de contrôle sera invité à participer du grand public. Nous annoncerons notre étude par l'intermédiaire du Liverpool Heart & Chest Hospital et également via les cabinets médicaux (cliniques de soins primaires) sous forme électronique et papier.
La description
Critère d'intégration:
- Mucoviscidose diagnostiquée par SOIT Mutation du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) lors du génotypage OU Test de la sueur positif (chlorure ≥ 60 mmol/L après iontophorèse à la pilocarpine) ET Caractéristiques cliniques correspondant à un diagnostic de fibrose kystique
- Cliniquement stable pendant au moins 4 semaines sans traitement hospitalier ou ambulatoire pour une exacerbation infectieuse - y compris antibiotiques (autres qu'un traitement prophylactique à long terme) ou stéroïdes
Critère d'exclusion:
- Grossesse active ou <12 mois Post-partum
- Patients cliniquement instables
- Patients sous stéroïdes à long terme
- Patients ayant une gastroparésie connue ou une chirurgie antérieure du tractus gastro-intestinal (y compris une vagotomie)
- Antécédents de greffe d'organe ou de greffe d'organe prévue en attente
- Diabète non lié à la mucoviscidose (par ex. Diabète sucré de type 1 ou 2)
- Malignité active
- Troubles cliniquement significatifs des indices hématologiques ou biochimiques
- Symptômes cliniques de malabsorption (selles fréquentes/évacuation d'aliments non digérés ou stéatorrhée)
- Accès veineux difficile connu
- Utilisation de séquestrants des acides biliaires au cours des 4 semaines précédentes
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Fibrose kystique
Patients adultes atteints de mucoviscidose confirmée cliniquement stables. Interventions: Test de tolérance au glucose oral (75 g 2 heures) Test de tolérance au glucose oral modifié (50 g 4 heures) Clamp isoglycémique apparié Clamp hyperglycémique avec perfusion simultanée de GLP-1 Clamp hyperglycémique avec perfusion simultanée de GIP Clamp hyperglycémique avec perfusion placebo Test de repas liquide (riche en glucides ) Surveillance continue de la glycémie |
Un test de tolérance au glucose oral standard de 2 heures où les patients à jeun (10 heures pendant la nuit) consomment une solution de glucose de 75 g et enregistrent les niveaux de glucose jusqu'à toutes les 30 minutes pendant 2 heures
Autres noms:
Une version de 4 heures du test de tolérance au glucose par voie orale où les patients à jeun (10 heures pendant la nuit) consomment 50 g de solution de glucose et enregistrent les niveaux de glucose jusqu'à toutes les 5 minutes ainsi que les réponses pancréatiques et incrétines à 10 points de temps fixes.
Autres noms:
Un goutte-à-goutte de glucose sera perfusé à un débit variable qui recrée les valeurs de glycémie individuelles des sujets obtenues au cours de leur test de tolérance au glucose oral modifié de 4 heures.
Ce test durera donc 4 heures et à nouveau les sujets seront à jeun (10 heures pendant la nuit) au moment du test.
Les mêmes tests sanguins seront effectués aux mêmes moments que le test de tolérance au glucose modifié
Autres noms:
Une perfusion intraveineuse de glucose sera perfusée à un débit qui maintient la glycémie à un niveau de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp hyperglycémique).
Après 60 min, une perfusion de GLP-1 sera commencée à un débit de 0,25 pmol/kg/min pendant 60 min puis poursuivie à un débit de 1,2 pmol/kg/min pendant 60 min supplémentaires.
Les sujets seront aveuglés par la perfusion qu'ils reçoivent.
Autres noms:
Une perfusion intraveineuse de glucose sera perfusée à un débit qui maintient la glycémie à un niveau de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp hyperglycémique).
Après 60 minutes, une perfusion de GIP sera commencée à un débit de 1 pmol/kg/min pendant 60 minutes puis poursuivie à un débit de 4 pmol/kg/min pendant 60 minutes supplémentaires.
Les sujets seront aveuglés par la perfusion qu'ils reçoivent.
Autres noms:
Une perfusion intraveineuse de glucose sera perfusée à un débit qui maintient la glycémie à un niveau de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp hyperglycémique). Après 60 minutes, une perfusion de solution saline normale sera lancée en tant que perfusion de placebo. Il sera perfusé à un débit tel que le volume total de liquide soit similaire à celui perfusé lors des deux autres interventions de clampage hyperglycémique. Les sujets seront aveuglés par la perfusion qu'ils reçoivent.
Autres noms:
Un repas liquide standardisé (riche en glucides) contenant environ 500kcal serait administré aux patients ayant jeûné pendant la nuit (10h).
Au cours des 4 heures suivantes, des échantillons de sang seraient prélevés à 10 moments fixes pour mesurer les caractéristiques de la réponse des incrétines à ce type de repas.
Un repas liquide standardisé (riche en matières grasses) contenant environ 500kcal serait administré aux patients ayant jeûné une nuit (10h).
Au cours des 4 heures suivantes, des échantillons de sang seraient prélevés à 10 moments fixes pour mesurer les caractéristiques de la réponse des incrétines à ce type de repas.
Un repas liquide standardisé (mixte) contenant environ 500kcal serait administré aux patients ayant jeûné pendant la nuit (10h).
Au cours des 4 heures suivantes, des échantillons de sang seraient prélevés à 10 moments fixes pour mesurer les caractéristiques de la réponse des incrétines à ce type de repas.
La surveillance continue de la glycémie implique le port d'un petit appareil portable, généralement sur le haut du bras, pendant une période de trois jours.
L'appareil utilise un petit tube en plastique pour enregistrer le niveau de glucose du liquide interstitiel et transmet chaque minute sans fil ces informations à une unité de base pour permettre de définir une estimation très précise du contrôle moyen de la glycémie.
Autres noms:
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Contrôles
Sujets adultes non FK appariés pour l'âge et l'indice de masse corporelle avec une tolérance normale au glucose. Test de tolérance au glucose oral (75 g 2 heures) Test de tolérance au glucose oral modifié (50 g 4 heures) Clamp isoglycémique apparié Clamp hyperglycémique avec perfusion simultanée de GLP-1 Clamp hyperglycémique avec perfusion simultanée de GIP Clamp hyperglycémique avec perfusion placebo Test de repas liquide (riche en glucides ) |
Un test de tolérance au glucose oral standard de 2 heures où les patients à jeun (10 heures pendant la nuit) consomment une solution de glucose de 75 g et enregistrent les niveaux de glucose jusqu'à toutes les 30 minutes pendant 2 heures
Autres noms:
Une version de 4 heures du test de tolérance au glucose par voie orale où les patients à jeun (10 heures pendant la nuit) consomment 50 g de solution de glucose et enregistrent les niveaux de glucose jusqu'à toutes les 5 minutes ainsi que les réponses pancréatiques et incrétines à 10 points de temps fixes.
Autres noms:
Un goutte-à-goutte de glucose sera perfusé à un débit variable qui recrée les valeurs de glycémie individuelles des sujets obtenues au cours de leur test de tolérance au glucose oral modifié de 4 heures.
Ce test durera donc 4 heures et à nouveau les sujets seront à jeun (10 heures pendant la nuit) au moment du test.
Les mêmes tests sanguins seront effectués aux mêmes moments que le test de tolérance au glucose modifié
Autres noms:
Une perfusion intraveineuse de glucose sera perfusée à un débit qui maintient la glycémie à un niveau de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp hyperglycémique).
Après 60 min, une perfusion de GLP-1 sera commencée à un débit de 0,25 pmol/kg/min pendant 60 min puis poursuivie à un débit de 1,2 pmol/kg/min pendant 60 min supplémentaires.
Les sujets seront aveuglés par la perfusion qu'ils reçoivent.
Autres noms:
Une perfusion intraveineuse de glucose sera perfusée à un débit qui maintient la glycémie à un niveau de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp hyperglycémique).
Après 60 minutes, une perfusion de GIP sera commencée à un débit de 1 pmol/kg/min pendant 60 minutes puis poursuivie à un débit de 4 pmol/kg/min pendant 60 minutes supplémentaires.
Les sujets seront aveuglés par la perfusion qu'ils reçoivent.
Autres noms:
Une perfusion intraveineuse de glucose sera perfusée à un débit qui maintient la glycémie à un niveau de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp hyperglycémique). Après 60 minutes, une perfusion de solution saline normale sera lancée en tant que perfusion de placebo. Il sera perfusé à un débit tel que le volume total de liquide soit similaire à celui perfusé lors des deux autres interventions de clampage hyperglycémique. Les sujets seront aveuglés par la perfusion qu'ils reçoivent.
Autres noms:
Un repas liquide standardisé (riche en glucides) contenant environ 500kcal serait administré aux patients ayant jeûné pendant la nuit (10h).
Au cours des 4 heures suivantes, des échantillons de sang seraient prélevés à 10 moments fixes pour mesurer les caractéristiques de la réponse des incrétines à ce type de repas.
Un repas liquide standardisé (riche en matières grasses) contenant environ 500kcal serait administré aux patients ayant jeûné une nuit (10h).
Au cours des 4 heures suivantes, des échantillons de sang seraient prélevés à 10 moments fixes pour mesurer les caractéristiques de la réponse des incrétines à ce type de repas.
Un repas liquide standardisé (mixte) contenant environ 500kcal serait administré aux patients ayant jeûné pendant la nuit (10h).
Au cours des 4 heures suivantes, des échantillons de sang seraient prélevés à 10 moments fixes pour mesurer les caractéristiques de la réponse des incrétines à ce type de repas.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aire sous la courbe (ASC) de la sécrétion d'insuline et de peptide C lors d'un clamp isoglycémique apparié
Délai: 4 heures
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Les différences de sécrétion d'insuline et de peptide C seront mesurées sur une période de 4 heures après un test de tolérance au glucose par voie orale, puis séparément sur la même période lors d'une perfusion de glucose isoglycémique assortie (qui recréera les valeurs de glucose obtenues lors du test de tolérance au glucose par voie orale ).
La différence entre ces valeurs peut être entièrement attribuée à l'effet des hormones incrétines.
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4 heures
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Volume de glucose intraveineux nécessaire pour maintenir un clamp hyperglycémique à 180-216mg/dL
Délai: 3 heures
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Un clamp hyperglycémique utilise une perfusion intraveineuse de glucose pour fixer la glycémie à un certain niveau.
Nous utiliserons une telle technique pour fixer les niveaux de sucre dans le sang à 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) pendant une heure, puis perfuserons soit une hormone incrétine (GLP-1/GIP) soit un placebo (chlorure de sodium) pendant une période supplémentaire. deux heures.
L'excès de volume de glucose intraveineux requis au cours des deux dernières heures du test (par rapport à la première) nous permettra de calculer l'effet éventuel des hormones incrétines sur le pancréas chez les patients atteints de fibrose kystique.
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3 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveaux sériques de DPP-4
Délai: 0 min
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Nous mesurerons les niveaux sériques de DPP-4 à 2 reprises dans les groupes CF et témoins pour déterminer s'il existe des différences dans la rapidité avec laquelle les hormones incrétines sont désactivées entre les groupes.
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0 min
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Niveaux d'hormone incrétine AUC (GLP-1/GIP)
Délai: 4 heures
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Les taux d'hormones incrétines (GLP-1/GIP) seront mesurés en réponse à un test de tolérance au glucose par voie orale, une perfusion intraveineuse de glucose isoglycémique ainsi qu'en réponse à des repas standardisés de composition différente (riches en graisses, riches en glucides et mixtes).
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4 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Gareth H Jones, MBChB, Liverpool Heart and Chest Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Milla CE, Warwick WJ, Moran A. Trends in pulmonary function in patients with cystic fibrosis correlate with the degree of glucose intolerance at baseline. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Sep;162(3 Pt 1):891-5. doi: 10.1164/ajrccm.162.3.9904075.
- Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52. doi: 10.1007/BF02427280.
- Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993 Jan;91(1):301-7. doi: 10.1172/JCI116186.
- Hameed S, Morton JR, Jaffe A, Field PI, Belessis Y, Yoong T, Katz T, Verge CF. Early glucose abnormalities in cystic fibrosis are preceded by poor weight gain. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):221-6. doi: 10.2337/dc09-1492. Epub 2009 Nov 12.
- Mohan K, Miller H, Dyce P, Grainger R, Hughes R, Vora J, Ledson M, Walshaw M. Mechanisms of glucose intolerance in cystic fibrosis. Diabet Med. 2009 Jun;26(6):582-8. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02738.x.
- Dobson L, Sheldon CD, Hattersley AT. Validation of interstitial fluid continuous glucose monitoring in cystic fibrosis. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1940-1. doi: 10.2337/diacare.26.6.1940-a. No abstract available.
- Costa M, Potvin S, Hammana I, Malet A, Berthiaume Y, Jeanneret A, Lavoie A, Levesque R, Perrier J, Poisson D, Karelis AD, Chiasson JL, Rabasa-Lhoret R. Increased glucose excursion in cystic fibrosis and its association with a worse clinical status. J Cyst Fibros. 2007 Nov 30;6(6):376-83. doi: 10.1016/j.jcf.2007.02.005. Epub 2007 Apr 3.
- Hillman M, Eriksson L, Mared L, Helgesson K, Landin-Olsson M. Reduced levels of active GLP-1 in patients with cystic fibrosis with and without diabetes mellitus. J Cyst Fibros. 2012 Mar;11(2):144-9. doi: 10.1016/j.jcf.2011.11.001. Epub 2011 Dec 3.
- Anzeneder L, Kircher F, Feghelm N, Fischer R, Seissler J. Kinetics of insulin secretion and glucose intolerance in adult patients with cystic fibrosis. Horm Metab Res. 2011 May;43(5):355-60. doi: 10.1055/s-0031-1275270. Epub 2011 Mar 29.
- Lanng S, Thorsteinsson B, Roder ME, Orskov C, Holst JJ, Nerup J, Koch C. Pancreas and gut hormone responses to oral glucose and intravenous glucagon in cystic fibrosis patients with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Acta Endocrinol (Copenh). 1993 Mar;128(3):207-14. doi: 10.1530/acta.0.1280207.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Processus pathologiques
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Nourrisson, nouveau-né, maladies
- Maladies génétiques, innées
- Maladies pancréatiques
- Fibrose
- Fibrose kystique
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents gastro-intestinaux
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Incrétines
- Glucagon
- Polypeptide inhibiteur gastrique
- Glucagon-Like Peptide 1
Autres numéros d'identification d'étude
- 1004
- 2013-003758-26 (EUDRACT_NUMBER)
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