Undersøkelse av inkretineffekten ved cystisk fibrose (IECF)
De fleste pasienter med cystisk fibrose (CF) lever nå vanligvis langt inn i voksen alder, dette betyr at de gradvis akkumulerer skade på de insulinutskillende cellene inne i bukspyttkjertelen. Dette forklarer hvorfor de fleste voksne pasienter har en viss grad av unormal sukkerregulering, og forekomsten av diabetes øker betydelig med alderen. CF-relatert diabetes er kategorisk forskjellig fra andre typer diabetes, og utviklingen er alvorlig da den varsler en raskere nedgang i lungefunksjon og redusert forventet levealder.
Kjennetegnet på unormal sukkerhåndtering ved CF er høye glukosenivåer etter måltider da den skadede bukspyttkjertelen reagerer unormalt sakte. Over 70 % av den første responsen til en sunn bukspyttkjertel induseres, ikke av glukose alene, men av hormoner frigjort fra tarmen kjent som inkretiner. Vi ønsker å finne ut om inkretiner er viktige i blodsukkerhåndtering ved CF, da spesifikke medikamenter som øker effekten nå er tilgjengelige.
Studiens hypotese er at inkretinsystemet vil fungere normalt hos pasienter med cystisk fibrose. For å vise dette vil vi måle hvor mye insulinsekresjon som er avhengig av inkretinhormoner hos CF-pasienter ved å sammenligne nivåene etter en test med sukkerholdig drikke og deretter en intravenøs glukosedrypptest (kjøres med en hastighet som etterligner blodsukkernivåene oppnådd under den første testen til gjør det til en rettferdig sammenligning ) - ettersom inkretiner kun vil bli produsert i den første testen når sukkeret passerer gjennom tarmen, vil eventuell ekstra insulin som produseres, skyldes disse hormonene. For å oppdage resistens mot inkretinhormonene vil vi separat måle responser på direkte infusjoner av selve hormonene. Vi vil utforske hvilke komponenter i måltider som forårsaker frigjøring av inkretinhormon fra tarmveggen ved å måle blodnivået etter at ulike typer måltider er inntatt. Til slutt vil vi måle nivåene av enzymet som bryter ned inkretinhormonene (DPP-4) for å vite om de deaktiveres raskere hos personer med CF. Ved å beskrive inkretinsystemet i CF vil vi betraktelig forbedre vår forståelse av denne viktige tilstanden, samt potensielt fremheve nye måter å behandle den på.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
- Legemiddel: Oral glukosetoleransetest (75 g 2 timer)
- Legemiddel: Modifisert oral glukosetoleransetest (50 g 4 timer)
- Legemiddel: Matchet isoglykemisk klemme
- Legemiddel: Hyperglykemisk klemme med samtidig GLP-1-infusjon
- Legemiddel: Hyperglykemisk klemme med samtidig GIP-infusjon
- Legemiddel: Hyperglykemisk klemme med placeboinfusjon
- Annen: Flytende måltid test (karbohydratrik)
- Annen: Test for flytende måltid (fettrik)
- Annen: Test av flytende måltid (blandet)
- Enhet: Kontinuerlig glukoseovervåking
Studietype
Registrering (Faktiske)
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Liverpool, Storbritannia, L14 3PE
- Liverpool Heart and Chest Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
CF-kohorten vil bli rekruttert fra populasjonen av pasienter som deltar på Adult CF Service ved Liverpool Heart & Chest Hospital, Liverpool, Storbritannia
Kontrollgruppen vil bli invitert til å delta fra allmennheten. Vi vil annonsere studiet vårt gjennom Liverpool Heart & Chest Hospital og også via fastlegekontorer (Primærklinikker) i både elektroniske og papirformer.
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Cystisk fibrose som diagnostisert av ENTEN Cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR) mutasjon ved genotyping ELLER positiv svettetest (klorid ≥60 mmol/L etter pilokarpiniontoforese) OG kliniske trekk i tråd med en diagnose av cystisk fibrose
- Klinisk stabil i minst 4 uker uten stasjonær eller poliklinisk behandling for en infeksjonsforverring - inkludert antibiotika (annet enn langsiktig profylaktisk behandling) eller steroider
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv graviditet eller <12 måneder etter fødsel
- Klinisk ustabile pasienter
- Pasienter på langtidssteroider
- Pasienter med kjent gastroparese eller tidligere kirurgi i mage-tarmkanalen (inkludert vagotomi)
- Historikk om organtransplantasjon eller planlagt organtransplantasjon ventet
- Ikke-CF-relatert diabetes (f.eks. Type 1 eller 2 diabetes mellitus)
- Aktiv malignitet
- Klinisk signifikante forstyrrelser i hematologiske eller biokjemiske indekser
- Kliniske symptomer på malabsorpsjon (hyppige tarmbevegelser/passering av ufordøyde matvarer eller steatoré)
- Kjent vanskelig venøs tilgang
- Bruk av gallesyrebindere de siste 4 ukene
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Cystisk fibrose
Voksne pasienter med bekreftet cystisk fibrose som er klinisk stabile. Intervensjoner: Oral glukosetoleransetest (75g 2-timer) Modifisert oral glukosetoleransetest (50g 4-timer) Matchet isoglykemisk klemme Hyperglykemisk klemme med samtidig GLP-1-infusjon Hyperglykemisk klemme med samtidig GIP-infusjon Hyperglykemisk klemme med placebo-infusjon Flytende mjöl Testrik ) Kontinuerlig glukoseovervåking |
En standard 2-timers oral glukosetoleransetest der fastende pasienter (10 timer over natten) inntar en 75 g glukoseløsning og får registrert glukosenivåer opptil hvert 30. minutt i 2 timer
Andre navn:
En 4-timers versjon av den orale glukosetoleransetesten der fastende pasienter (10 timer over natten) inntar 50 g glukoseløsning og har registrert glukosenivåer opptil hvert 5. minutt, samt bukspyttkjertel- og inkretinresponser ved 10 faste tidspunkter.
Andre navn:
Et glukosedrypp vil bli infundert med en variabel hastighet som gjenskaper den enkeltes blodsukkerverdier oppnådd under deres 4-timers modifiserte orale glukosetoleransetest.
Denne testen vil derfor vare i 4 timer og igjen vil forsøkspersonene bli fastet (10 timer over natten) på tidspunktet for testen.
De samme blodprøvene vil bli utført på samme tidspunkt som den modifiserte glukosetoleransetesten
Andre navn:
En intravenøs glukoseinfusjon vil bli infundert med en hastighet som opprettholder blodsukkeret på et nivå på 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (hyperglykemisk klemme).
Etter 60 minutter vil en infusjon av GLP-1 startes med en hastighet på 0,25 pmol/kg/min i 60 minutter og deretter fortsette med en hastighet på 1,2 pmol/kg/min i ytterligere 60 minutter.
Forsøkspersonene vil bli blindet for hvilken infusjon de får.
Andre navn:
En intravenøs glukoseinfusjon vil bli infundert med en hastighet som opprettholder blodsukkeret på et nivå på 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (hyperglykemisk klemme).
Etter 60 minutter vil en infusjon av GIP startes med en hastighet på 1 pmol/kg/min i 60 minutter og deretter fortsette med en hastighet på 4 pmol/kg/min i ytterligere 60 minutter.
Forsøkspersonene vil bli blindet for hvilken infusjon de får.
Andre navn:
En intravenøs glukoseinfusjon vil bli infundert med en hastighet som opprettholder blodsukkeret på et nivå på 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (hyperglykemisk klemme). Etter 60 minutter vil en infusjon av vanlig saltvann startes som en placebo-infusjon. Det vil bli infundert med en hastighet slik at det totale volumet av væske er lik det som ble infundert under de to andre hyperglykemiske klemmeintervensjonene. Forsøkspersonene vil bli blindet for hvilken infusjon de får.
Andre navn:
Et standardisert flytende måltid (karbohydratrikt) som inneholder ca. 500 kcal vil bli administrert til pasienter som hadde fastet over natten (10 timer).
I løpet av de neste 4 timene vil det bli tatt blodprøver ved 10 faste tidspunkter for å måle funksjoner ved inkretinresponsen på denne typen måltid.
Et standardisert flytende måltid (fettrikt) som inneholder omtrent 500 kcal vil bli administrert til pasienter som hadde fastet over natten (10 timer).
I løpet av de neste 4 timene vil det bli tatt blodprøver ved 10 faste tidspunkter for å måle funksjoner ved inkretinresponsen på denne typen måltid.
Et standardisert flytende måltid (blandet) som inneholder omtrent 500 kcal vil bli administrert til pasienter som hadde fastet over natten (10 timer).
I løpet av de neste 4 timene vil det bli tatt blodprøver ved 10 faste tidspunkter for å måle funksjoner ved inkretinresponsen på denne typen måltid.
Kontinuerlig glukoseovervåking innebærer bruk av en liten bærbar enhet, vanligvis på overarmen, i en periode på tre dager.
Enheten bruker et lite plastrør for å registrere glukosenivået fra interstitiell væske, og hvert minutt overfører denne informasjonen trådløst til en baseenhet for å gjøre det mulig å definere et svært nøyaktig estimat av gjennomsnittlig blodsukkerkontroll.
Andre navn:
|
|
Kontroller
Voksne ikke-CF-personer matchet for alder og kroppsmasseindeks med normal glukosetoleranse. Oral glukosetoleransetest (75g 2-timer) Modifisert oral glukosetoleransetest (50g 4-timer) Matchet isoglykemisk klemme Hyperglykemisk klemme med samtidig GLP-1-infusjon Hyperglykemisk klemme med samtidig GIP-infusjon Hyperglykemisk klemme med placebo-infusjon Flytende mjöl Testrik ) |
En standard 2-timers oral glukosetoleransetest der fastende pasienter (10 timer over natten) inntar en 75 g glukoseløsning og får registrert glukosenivåer opptil hvert 30. minutt i 2 timer
Andre navn:
En 4-timers versjon av den orale glukosetoleransetesten der fastende pasienter (10 timer over natten) inntar 50 g glukoseløsning og har registrert glukosenivåer opptil hvert 5. minutt, samt bukspyttkjertel- og inkretinresponser ved 10 faste tidspunkter.
Andre navn:
Et glukosedrypp vil bli infundert med en variabel hastighet som gjenskaper den enkeltes blodsukkerverdier oppnådd under deres 4-timers modifiserte orale glukosetoleransetest.
Denne testen vil derfor vare i 4 timer og igjen vil forsøkspersonene bli fastet (10 timer over natten) på tidspunktet for testen.
De samme blodprøvene vil bli utført på samme tidspunkt som den modifiserte glukosetoleransetesten
Andre navn:
En intravenøs glukoseinfusjon vil bli infundert med en hastighet som opprettholder blodsukkeret på et nivå på 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (hyperglykemisk klemme).
Etter 60 minutter vil en infusjon av GLP-1 startes med en hastighet på 0,25 pmol/kg/min i 60 minutter og deretter fortsette med en hastighet på 1,2 pmol/kg/min i ytterligere 60 minutter.
Forsøkspersonene vil bli blindet for hvilken infusjon de får.
Andre navn:
En intravenøs glukoseinfusjon vil bli infundert med en hastighet som opprettholder blodsukkeret på et nivå på 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (hyperglykemisk klemme).
Etter 60 minutter vil en infusjon av GIP startes med en hastighet på 1 pmol/kg/min i 60 minutter og deretter fortsette med en hastighet på 4 pmol/kg/min i ytterligere 60 minutter.
Forsøkspersonene vil bli blindet for hvilken infusjon de får.
Andre navn:
En intravenøs glukoseinfusjon vil bli infundert med en hastighet som opprettholder blodsukkeret på et nivå på 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (hyperglykemisk klemme). Etter 60 minutter vil en infusjon av vanlig saltvann startes som en placebo-infusjon. Det vil bli infundert med en hastighet slik at det totale volumet av væske er lik det som ble infundert under de to andre hyperglykemiske klemmeintervensjonene. Forsøkspersonene vil bli blindet for hvilken infusjon de får.
Andre navn:
Et standardisert flytende måltid (karbohydratrikt) som inneholder ca. 500 kcal vil bli administrert til pasienter som hadde fastet over natten (10 timer).
I løpet av de neste 4 timene vil det bli tatt blodprøver ved 10 faste tidspunkter for å måle funksjoner ved inkretinresponsen på denne typen måltid.
Et standardisert flytende måltid (fettrikt) som inneholder omtrent 500 kcal vil bli administrert til pasienter som hadde fastet over natten (10 timer).
I løpet av de neste 4 timene vil det bli tatt blodprøver ved 10 faste tidspunkter for å måle funksjoner ved inkretinresponsen på denne typen måltid.
Et standardisert flytende måltid (blandet) som inneholder omtrent 500 kcal vil bli administrert til pasienter som hadde fastet over natten (10 timer).
I løpet av de neste 4 timene vil det bli tatt blodprøver ved 10 faste tidspunkter for å måle funksjoner ved inkretinresponsen på denne typen måltid.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Area Under Curve (AUC) av insulin- og C-peptidsekresjon under en matchet isoglykemisk klemme
Tidsramme: 4 timer
|
Forskjeller i insulin- og C-peptidsekresjon vil bli målt over en 4-timers periode etter en oral glukosetoleransetest og deretter separat over samme periode under en matchet isoglykemisk glukoseinfusjon (som vil gjenskape glukoseverdiene oppnådd under den orale glukosetoleransetesten ).
Forskjellen i disse verdiene kan i sin helhet tilskrives effekten av inkretinhormoner.
|
4 timer
|
|
Volum av intravenøs glukose som kreves for å opprettholde en hyperglykemisk klemme på 180-216 mg/dL
Tidsramme: 3 timer
|
En hyperglykemisk klemme bruker en intravenøs glukoseinfusjon for å fikse blodsukkeret til et visst nivå.
Vi vil bruke en slik teknikk for å fikse blodsukkernivået til 180-216mg/dL (10-12 mmol/l) i én time og deretter infundere enten et inkretinhormon (GLP-1/GIP) eller placebo (natriumklorid) for en ytterligere to timer.
Det overskytende volumet av intravenøs glukose som kreves i løpet av de siste to timene av testen (sammenlignet med den første) vil tillate oss å beregne hvilken effekt inkretinhormonene har på bukspyttkjertelen hos pasienter med cystisk fibrose.
|
3 timer
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Serum DPP-4 nivåer
Tidsramme: 0 min
|
Vi vil måle serum DPP-4 nivåer ved 2 separate anledninger i både CF og kontrollgruppene for å finne ut om det er noen forskjeller i hvor raskt inkretinhormonene deaktiveres mellom gruppene
|
0 min
|
|
AUC inkretinhormonnivåer (GLP-1/GIP)
Tidsramme: 4 timer
|
Inkretinhormonnivåer (GLP-1/GIP) vil bli målt som respons på en oral glukosetoleransetest, en intravenøs isoglykemisk glukoseinfusjon samt som respons på standardiserte måltider med forskjellig sammensetning (fettrik, karbohydratrik og blandet).
|
4 timer
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Gareth H Jones, MBChB, Liverpool Heart and Chest Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Milla CE, Warwick WJ, Moran A. Trends in pulmonary function in patients with cystic fibrosis correlate with the degree of glucose intolerance at baseline. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Sep;162(3 Pt 1):891-5. doi: 10.1164/ajrccm.162.3.9904075.
- Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52. doi: 10.1007/BF02427280.
- Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993 Jan;91(1):301-7. doi: 10.1172/JCI116186.
- Hameed S, Morton JR, Jaffe A, Field PI, Belessis Y, Yoong T, Katz T, Verge CF. Early glucose abnormalities in cystic fibrosis are preceded by poor weight gain. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):221-6. doi: 10.2337/dc09-1492. Epub 2009 Nov 12.
- Mohan K, Miller H, Dyce P, Grainger R, Hughes R, Vora J, Ledson M, Walshaw M. Mechanisms of glucose intolerance in cystic fibrosis. Diabet Med. 2009 Jun;26(6):582-8. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02738.x.
- Dobson L, Sheldon CD, Hattersley AT. Validation of interstitial fluid continuous glucose monitoring in cystic fibrosis. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1940-1. doi: 10.2337/diacare.26.6.1940-a. No abstract available.
- Costa M, Potvin S, Hammana I, Malet A, Berthiaume Y, Jeanneret A, Lavoie A, Levesque R, Perrier J, Poisson D, Karelis AD, Chiasson JL, Rabasa-Lhoret R. Increased glucose excursion in cystic fibrosis and its association with a worse clinical status. J Cyst Fibros. 2007 Nov 30;6(6):376-83. doi: 10.1016/j.jcf.2007.02.005. Epub 2007 Apr 3.
- Hillman M, Eriksson L, Mared L, Helgesson K, Landin-Olsson M. Reduced levels of active GLP-1 in patients with cystic fibrosis with and without diabetes mellitus. J Cyst Fibros. 2012 Mar;11(2):144-9. doi: 10.1016/j.jcf.2011.11.001. Epub 2011 Dec 3.
- Anzeneder L, Kircher F, Feghelm N, Fischer R, Seissler J. Kinetics of insulin secretion and glucose intolerance in adult patients with cystic fibrosis. Horm Metab Res. 2011 May;43(5):355-60. doi: 10.1055/s-0031-1275270. Epub 2011 Mar 29.
- Lanng S, Thorsteinsson B, Roder ME, Orskov C, Holst JJ, Nerup J, Koch C. Pancreas and gut hormone responses to oral glucose and intravenous glucagon in cystic fibrosis patients with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Acta Endocrinol (Copenh). 1993 Mar;128(3):207-14. doi: 10.1530/acta.0.1280207.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (ANSLAG)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Patologiske prosesser
- Sykdommer i luftveiene
- Lungesykdommer
- Spedbarn, nyfødte, sykdommer
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Pankreassykdommer
- Fibrose
- Cystisk fibrose
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Gastrointestinale midler
- Hormoner
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Inkretiner
- Glukagon
- Gastrisk hemmende polypeptid
- Glukagonlignende peptid 1
Andre studie-ID-numre
- 1004
- 2013-003758-26 (EUDRACT_NUMBER)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .