Indagare l'effetto incretina nella fibrosi cistica (IECF)
La maggior parte dei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) ora comunemente vive bene fino all'età adulta, ciò significa che stanno progressivamente accumulando danni alle cellule che secernono insulina all'interno del loro pancreas. Questo spiega perché la maggior parte dei pazienti adulti ha un certo grado di regolazione anormale dello zucchero e i tassi di diabete aumentano significativamente con l'età. Il diabete correlato alla FC è categoricamente diverso da altri tipi di diabete e il suo sviluppo è grave in quanto preannuncia un declino più rapido della funzione polmonare e una ridotta aspettativa di vita.
Il segno distintivo della gestione anormale dello zucchero nella FC sono gli alti livelli di glucosio dopo i pasti poiché il pancreas danneggiato risponde in modo anormalmente lento. Oltre il 70% della risposta iniziale di un pancreas sano è indotta non solo dal glucosio, ma dagli ormoni rilasciati dall'intestino noti come incretine. Vogliamo stabilire se le incretine sono importanti nella gestione della glicemia nella FC poiché ora sono disponibili farmaci specifici che ne potenziano l'effetto.
L'ipotesi dello studio è che il sistema delle incretine funzionerà normalmente nei pazienti con fibrosi cistica. Per dimostrarlo, misureremo quanta secrezione di insulina dipende dagli ormoni incretinici nei pazienti CF confrontando i livelli dopo un test con bevanda zuccherata e poi un test con fleboclisi di glucosio per via endovenosa (eseguito a una velocità che imita i livelli di zucchero nel sangue ottenuti durante il primo test per rendilo un confronto equo) - poiché le incretine saranno prodotte solo nel primo test quando lo zucchero passa attraverso l'intestino, l'eventuale insulina extra prodotta sarà dovuta a questi ormoni. Per rilevare la resistenza agli ormoni incretinici misureremo separatamente le risposte alle infusioni dirette degli ormoni stessi. Esploreremo quali componenti dei pasti causano il rilascio dell'ormone incretina dalla parete intestinale misurando i livelli ematici dopo che sono stati consumati diversi tipi di pasti. Infine misureremo i livelli dell'enzima che scompone gli ormoni incretinici (DPP-4) per sapere se si disattivano più rapidamente nelle persone con FC. Descrivendo il sistema delle incretine nella FC miglioreremo considerevolmente la nostra comprensione di questa importante condizione, oltre a evidenziare potenzialmente nuovi modi per trattarla.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
- Droga: Test orale di tolleranza al glucosio (75 g 2 ore)
- Droga: Test di tolleranza al glucosio orale modificato (50 g 4 ore)
- Droga: Morsetto isoglicemico abbinato
- Droga: Morsetto iperglicemico con infusione concomitante di GLP-1
- Droga: Clamp iperglicemico con concomitante infusione di GIP
- Droga: Morsetto iperglicemico con infusione di placebo
- Altro: Test del pasto liquido (ricco di carboidrati)
- Altro: Test del pasto liquido (ricco di grassi)
- Altro: Test del pasto liquido (misto)
- Dispositivo: Monitoraggio continuo del glucosio
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Liverpool, Regno Unito, L14 3PE
- Liverpool Heart and Chest Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
La coorte CF sarà reclutata dalla popolazione di pazienti che frequentano il servizio CF per adulti presso il Liverpool Heart & Chest Hospital, Liverpool, Regno Unito
Il gruppo di controllo sarà invitato a partecipare dal pubblico in generale. Pubblicizzeremo il nostro studio attraverso il Liverpool Heart & Chest Hospital e anche tramite gli ambulatori di medicina generale (cliniche di cure primarie) sia in formato elettronico che cartaceo.
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Fibrosi cistica come diagnosticata da mutazione del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) sulla genotipizzazione OPPURE test del sudore positivo (cloruro ≥60mmol/L dopo iontoforesi della pilocarpina) E caratteristiche cliniche in linea con una diagnosi di fibrosi cistica
- Clinicamente stabile per almeno 4 settimane senza trattamento ospedaliero o ambulatoriale per una riacutizzazione infettiva - inclusi antibiotici (diversi dalla terapia profilattica a lungo termine) o steroidi
Criteri di esclusione:
- Gravidanza attiva o <12 mesi dopo il parto
- Pazienti clinicamente instabili
- Pazienti con steroidi a lungo termine
- Pazienti con gastroparesi nota o precedente intervento chirurgico al tratto gastrointestinale (inclusa la vagotomia)
- Attesa storia di trapianto di organi o trapianto di organi pianificato
- Diabete non correlato alla FC (ad es. Diabete mellito di tipo 1 o 2)
- Malignità attiva
- Alterazioni clinicamente significative degli indici ematologici o biochimici
- Sintomi clinici di malassorbimento (frequenti movimenti intestinali/passaggio di alimenti non digeriti o steatorrea)
- Accesso venoso difficile noto
- Uso di sequestranti degli acidi biliari nelle 4 settimane precedenti
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Fibrosi cistica
Pazienti adulti con fibrosi cistica confermata che sono clinicamente stabili. Interventi: Test di tolleranza al glucosio orale (75 g per 2 ore) Test di tolleranza al glucosio orale modificato (50 g per 4 ore) Clamp isoglicemico abbinato Clamp iperglicemico con infusione concomitante di GLP-1 Clamp iperglicemico con infusione concomitante di GIP Clamp iperglicemico con infusione di placebo Test del pasto liquido (ricco di carboidrati) ) Monitoraggio continuo del glucosio |
Un test di tolleranza al glucosio orale standard di 2 ore in cui i pazienti a digiuno (10 ore durante la notte) consumano una soluzione di glucosio da 75 g e registrano i livelli di glucosio fino a ogni 30 minuti per 2 ore
Altri nomi:
Una versione di 4 ore del test orale di tolleranza al glucosio in cui i pazienti a digiuno (10 ore durante la notte) consumano 50 g di soluzione di glucosio e registrano i livelli di glucosio fino a ogni 5 minuti, nonché le risposte pancreatiche e incretiniche a 10 punti temporali fissi.
Altri nomi:
Verrà infusa una flebo di glucosio a una velocità variabile che ricrea i valori di glucosio nel sangue dei singoli soggetti ottenuti durante il loro test di tolleranza al glucosio orale modificato di 4 ore.
Questo test durerà quindi 4 ore e ancora una volta i soggetti saranno digiuni (10 ore durante la notte) al momento del test.
Gli stessi esami del sangue verranno eseguiti negli stessi punti temporali del test di tolleranza al glucosio modificato
Altri nomi:
Verrà infusa un'infusione endovenosa di glucosio a una velocità che mantenga la glicemia a un livello di 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp iperglicemico).
Dopo 60 minuti verrà iniziata un'infusione di GLP-1 a una velocità di 0,25 pmol/kg/min per 60 minuti e poi continuata a una velocità di 1,2 pmol/kg/min per altri 60 minuti.
I soggetti saranno accecati da quale infusione stanno ricevendo.
Altri nomi:
Verrà infusa un'infusione endovenosa di glucosio a una velocità che mantenga la glicemia a un livello di 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp iperglicemico).
Dopo 60 minuti verrà iniziata un'infusione di GIP a una velocità di 1 pmol/kg/min per 60 minuti e poi continuata a una velocità di 4 pmol/kg/min per altri 60 minuti.
I soggetti saranno accecati da quale infusione stanno ricevendo.
Altri nomi:
Verrà infusa un'infusione endovenosa di glucosio a una velocità che mantenga la glicemia a un livello di 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp iperglicemico). Dopo 60 minuti verrà iniziata un'infusione di soluzione salina normale come infusione di placebo. Sarà infuso a una velocità tale che il volume totale di fluido sia simile a quello infuso durante gli altri due interventi di clamp iperglicemico. I soggetti saranno accecati da quale infusione stanno ricevendo.
Altri nomi:
Ai pazienti che avevano digiunato durante la notte (10 ore) sarebbe stato somministrato un pasto liquido standardizzato (ricco di carboidrati) contenente circa 500 kcal.
Nelle successive 4 ore il sangue sarebbe stato campionato a 10 punti temporali fissi per misurare le caratteristiche della risposta incretinica a questo tipo di pasto.
Ai pazienti che avevano digiunato durante la notte (10 ore) sarebbe stato somministrato un pasto liquido standardizzato (ricco di grassi) contenente circa 500 kcal.
Nelle successive 4 ore il sangue sarebbe stato campionato a 10 punti temporali fissi per misurare le caratteristiche della risposta incretinica a questo tipo di pasto.
Ai pazienti che avevano digiunato durante la notte (10 ore) sarebbe stato somministrato un pasto liquido standardizzato (misto) contenente circa 500 kcal.
Nelle successive 4 ore il sangue sarebbe stato campionato a 10 punti temporali fissi per misurare le caratteristiche della risposta incretinica a questo tipo di pasto.
Il monitoraggio continuo del glucosio comporta l'uso di un piccolo dispositivo portatile, solitamente sulla parte superiore del braccio, per un periodo di tre giorni.
Il dispositivo utilizza un piccolo tubo di plastica per registrare il livello di glucosio dal fluido interstiziale e ogni minuto trasmette in modalità wireless queste informazioni a un'unità di base per consentire di definire una stima molto accurata del controllo medio della glicemia.
Altri nomi:
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Controlli
Soggetti adulti non CF abbinati per età e indice di massa corporea con normale tolleranza al glucosio. Test di tolleranza al glucosio orale (75 g per 2 ore) Test di tolleranza al glucosio orale modificato (50 g per 4 ore) Clamp isoglicemico abbinato Clamp iperglicemico con infusione concomitante di GLP-1 Clamp iperglicemico con infusione concomitante di GIP Clamp iperglicemico con infusione di placebo Test del pasto liquido (ricco di carboidrati) ) |
Un test di tolleranza al glucosio orale standard di 2 ore in cui i pazienti a digiuno (10 ore durante la notte) consumano una soluzione di glucosio da 75 g e registrano i livelli di glucosio fino a ogni 30 minuti per 2 ore
Altri nomi:
Una versione di 4 ore del test orale di tolleranza al glucosio in cui i pazienti a digiuno (10 ore durante la notte) consumano 50 g di soluzione di glucosio e registrano i livelli di glucosio fino a ogni 5 minuti, nonché le risposte pancreatiche e incretiniche a 10 punti temporali fissi.
Altri nomi:
Verrà infusa una flebo di glucosio a una velocità variabile che ricrea i valori di glucosio nel sangue dei singoli soggetti ottenuti durante il loro test di tolleranza al glucosio orale modificato di 4 ore.
Questo test durerà quindi 4 ore e ancora una volta i soggetti saranno digiuni (10 ore durante la notte) al momento del test.
Gli stessi esami del sangue verranno eseguiti negli stessi punti temporali del test di tolleranza al glucosio modificato
Altri nomi:
Verrà infusa un'infusione endovenosa di glucosio a una velocità che mantenga la glicemia a un livello di 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp iperglicemico).
Dopo 60 minuti verrà iniziata un'infusione di GLP-1 a una velocità di 0,25 pmol/kg/min per 60 minuti e poi continuata a una velocità di 1,2 pmol/kg/min per altri 60 minuti.
I soggetti saranno accecati da quale infusione stanno ricevendo.
Altri nomi:
Verrà infusa un'infusione endovenosa di glucosio a una velocità che mantenga la glicemia a un livello di 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp iperglicemico).
Dopo 60 minuti verrà iniziata un'infusione di GIP a una velocità di 1 pmol/kg/min per 60 minuti e poi continuata a una velocità di 4 pmol/kg/min per altri 60 minuti.
I soggetti saranno accecati da quale infusione stanno ricevendo.
Altri nomi:
Verrà infusa un'infusione endovenosa di glucosio a una velocità che mantenga la glicemia a un livello di 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (clamp iperglicemico). Dopo 60 minuti verrà iniziata un'infusione di soluzione salina normale come infusione di placebo. Sarà infuso a una velocità tale che il volume totale di fluido sia simile a quello infuso durante gli altri due interventi di clamp iperglicemico. I soggetti saranno accecati da quale infusione stanno ricevendo.
Altri nomi:
Ai pazienti che avevano digiunato durante la notte (10 ore) sarebbe stato somministrato un pasto liquido standardizzato (ricco di carboidrati) contenente circa 500 kcal.
Nelle successive 4 ore il sangue sarebbe stato campionato a 10 punti temporali fissi per misurare le caratteristiche della risposta incretinica a questo tipo di pasto.
Ai pazienti che avevano digiunato durante la notte (10 ore) sarebbe stato somministrato un pasto liquido standardizzato (ricco di grassi) contenente circa 500 kcal.
Nelle successive 4 ore il sangue sarebbe stato campionato a 10 punti temporali fissi per misurare le caratteristiche della risposta incretinica a questo tipo di pasto.
Ai pazienti che avevano digiunato durante la notte (10 ore) sarebbe stato somministrato un pasto liquido standardizzato (misto) contenente circa 500 kcal.
Nelle successive 4 ore il sangue sarebbe stato campionato a 10 punti temporali fissi per misurare le caratteristiche della risposta incretinica a questo tipo di pasto.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Area sotto la curva (AUC) della secrezione di insulina e peptide C durante un clamp isoglicemico abbinato
Lasso di tempo: 4 ore
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Le differenze nella secrezione di insulina e peptide C saranno misurate per un periodo di 4 ore dopo un test di tolleranza al glucosio orale e poi separatamente nello stesso periodo durante un'infusione di glucosio isoglicemico corrispondente (che ricreerà i valori di glucosio ottenuti durante il test di tolleranza al glucosio orale ).
La differenza di questi valori è interamente attribuibile all'effetto degli ormoni incretinici.
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4 ore
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Volume di glucosio per via endovenosa necessario per mantenere un clamp iperglicemico a 180-216 mg/dL
Lasso di tempo: 3 ore
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Un morsetto iperglicemico utilizza un'infusione endovenosa di glucosio per fissare lo zucchero nel sangue a un certo livello.
Useremo tale tecnica per fissare i livelli di zucchero nel sangue a 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) per un'ora, quindi infonderemo un ormone incretina (GLP-1/GIP) o un placebo (cloruro di sodio) per un ulteriore due ore.
Il volume in eccesso di glucosio per via endovenosa richiesto durante le ultime due ore del test (rispetto alla prima) ci consentirà di calcolare l'eventuale effetto degli ormoni incretinici sul pancreas nei pazienti con fibrosi cistica
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3 ore
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Livelli sierici di DPP-4
Lasso di tempo: 0 min
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Misureremo i livelli sierici di DPP-4 in 2 occasioni separate in entrambi i gruppi CF e di controllo per stabilire se ci sono differenze nella velocità con cui gli ormoni incretinici vengono disattivati tra i gruppi
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0 min
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AUC Livelli dell'ormone incretina (GLP-1/GIP)
Lasso di tempo: 4 ore
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I livelli dell'ormone incretina (GLP-1/GIP) saranno misurati in risposta a un test orale di tolleranza al glucosio, a un'infusione endovenosa di glucosio isoglicemico e in risposta a pasti standardizzati di diversa composizione (ricchi di grassi, ricchi di carboidrati e misti).
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4 ore
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Gareth H Jones, MBChB, Liverpool Heart and Chest Hospital
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Milla CE, Warwick WJ, Moran A. Trends in pulmonary function in patients with cystic fibrosis correlate with the degree of glucose intolerance at baseline. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Sep;162(3 Pt 1):891-5. doi: 10.1164/ajrccm.162.3.9904075.
- Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52. doi: 10.1007/BF02427280.
- Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993 Jan;91(1):301-7. doi: 10.1172/JCI116186.
- Hameed S, Morton JR, Jaffe A, Field PI, Belessis Y, Yoong T, Katz T, Verge CF. Early glucose abnormalities in cystic fibrosis are preceded by poor weight gain. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):221-6. doi: 10.2337/dc09-1492. Epub 2009 Nov 12.
- Mohan K, Miller H, Dyce P, Grainger R, Hughes R, Vora J, Ledson M, Walshaw M. Mechanisms of glucose intolerance in cystic fibrosis. Diabet Med. 2009 Jun;26(6):582-8. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02738.x.
- Dobson L, Sheldon CD, Hattersley AT. Validation of interstitial fluid continuous glucose monitoring in cystic fibrosis. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1940-1. doi: 10.2337/diacare.26.6.1940-a. No abstract available.
- Costa M, Potvin S, Hammana I, Malet A, Berthiaume Y, Jeanneret A, Lavoie A, Levesque R, Perrier J, Poisson D, Karelis AD, Chiasson JL, Rabasa-Lhoret R. Increased glucose excursion in cystic fibrosis and its association with a worse clinical status. J Cyst Fibros. 2007 Nov 30;6(6):376-83. doi: 10.1016/j.jcf.2007.02.005. Epub 2007 Apr 3.
- Hillman M, Eriksson L, Mared L, Helgesson K, Landin-Olsson M. Reduced levels of active GLP-1 in patients with cystic fibrosis with and without diabetes mellitus. J Cyst Fibros. 2012 Mar;11(2):144-9. doi: 10.1016/j.jcf.2011.11.001. Epub 2011 Dec 3.
- Anzeneder L, Kircher F, Feghelm N, Fischer R, Seissler J. Kinetics of insulin secretion and glucose intolerance in adult patients with cystic fibrosis. Horm Metab Res. 2011 May;43(5):355-60. doi: 10.1055/s-0031-1275270. Epub 2011 Mar 29.
- Lanng S, Thorsteinsson B, Roder ME, Orskov C, Holst JJ, Nerup J, Koch C. Pancreas and gut hormone responses to oral glucose and intravenous glucagon in cystic fibrosis patients with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Acta Endocrinol (Copenh). 1993 Mar;128(3):207-14. doi: 10.1530/acta.0.1280207.
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Inizio studio
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (STIMA)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Processi patologici
- Malattie delle vie respiratorie
- Malattie polmonari
- Infante, neonato, malattie
- Malattie genetiche, congenite
- Malattie pancreatiche
- Fibrosi
- Fibrosi cistica
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti gastrointestinali
- Ormoni
- Ormoni, sostituti ormonali e antagonisti ormonali
- Incretine
- Glucagone
- Polipeptide inibitorio gastrico
- Peptide simile al glucagone 1
Altri numeri di identificazione dello studio
- 1004
- 2013-003758-26 (EUDRACT_NUMBER)
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Prove cliniche su Fibrosi cistica
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Completato
Prove cliniche su Test orale di tolleranza al glucosio (75 g 2 ore)
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Assistance Publique - Hôpitaux de ParisSconosciuto