Onderzoek naar het incretine-effect bij cystische fibrose (IECF)
De meeste Cystic fibrosis (CF)-patiënten leven nu gewoonlijk ver in de volwassenheid, dit betekent dat ze progressief schade oplopen aan de insuline-afscheidende cellen in hun pancreas. Dit verklaart waarom de meeste volwassen patiënten een zekere mate van abnormale suikerregulatie hebben en het aantal diabetespatiënten aanzienlijk stijgt met de leeftijd. CF-gerelateerde diabetes verschilt categorisch van andere soorten diabetes en de ontwikkeling ervan is ernstig, aangezien het een snellere achteruitgang van de longfunctie en een kortere levensverwachting inluidt.
Het kenmerk van abnormale suikerbehandeling bij CF zijn hoge glucosespiegels na maaltijden, omdat de beschadigde alvleesklier abnormaal traag reageert. Meer dan 70% van de initiële respons van een gezonde alvleesklier wordt veroorzaakt, niet alleen door glucose, maar door hormonen die vrijkomen uit de darm, ook wel incretines genoemd. We willen vaststellen of incretines belangrijk zijn bij de behandeling van de bloedsuikerspiegel bij CF, aangezien er nu specifieke geneesmiddelen beschikbaar zijn die hun effect versterken.
De onderzoekshypothese is dat het incretinesysteem normaal zal functioneren bij patiënten met Cystic Fibrosis. Om dit aan te tonen zullen we meten hoeveel insulinesecretie afhankelijk is van incretinehormonen bij CF-patiënten door niveaus te vergelijken na een suikerhoudende dranktest en vervolgens een intraveneuze glucose-infuustest (uitgevoerd met een snelheid die de bloedsuikerspiegel nabootst die werd verkregen tijdens de eerste test tot maak er een eerlijke vergelijking van) - aangezien incretines alleen worden geproduceerd in de eerste test wanneer de suiker door de darmen gaat, zal extra geproduceerde insuline te wijten zijn aan deze hormonen. Om resistentie tegen de incretinehormonen te detecteren, zullen we de reacties op directe infusies van de hormonen zelf afzonderlijk meten. We zullen onderzoeken welke componenten van maaltijden de afgifte van incretinehormoon uit de darmwand veroorzaken door de bloedspiegels te meten nadat verschillende soorten maaltijden zijn geconsumeerd. Ten slotte zullen we de niveaus van het enzym dat de incretinehormonen afbreekt (DPP-4) meten om te weten of ze sneller worden gedeactiveerd bij mensen met CF. Door het incretinesysteem bij CF te beschrijven, zullen we ons begrip van deze belangrijke aandoening aanzienlijk verbeteren en mogelijk nieuwe behandelingsmethoden aan het licht brengen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
- Geneesmiddel: Orale glucosetolerantietest (75g 2 uur)
- Geneesmiddel: Gemodificeerde Orale Glucose Tolerantie Test (50g 4 uur)
- Geneesmiddel: Bijpassende isoglycemische klem
- Geneesmiddel: Hyperglycemische klem met gelijktijdige GLP-1-infusie
- Geneesmiddel: Hyperglycemische klem met gelijktijdige GIP-infusie
- Geneesmiddel: Hyperglycemische klem met placebo-infusie
- Ander: Vloeibare maaltijdtest (koolhydraatrijk)
- Ander: Vloeibare maaltijdtest (vetrijk)
- Ander: Vloeibare Maaltijd Test (Gemengd)
- Apparaat: Continue glucosemonitoring
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Liverpool, Verenigd Koninkrijk, L14 3PE
- Liverpool Heart and Chest Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Het CF-cohort zal worden gerekruteerd uit de patiëntenpopulatie die volwassen CF-service bezoekt in het Liverpool Heart & Chest Hospital, Liverpool, Verenigd Koninkrijk
De controlegroep zal door het grote publiek worden uitgenodigd om deel te nemen. We zullen onze studie adverteren via het Liverpool Heart & Chest Hospital en ook via huisartspraktijken (eerstelijnsklinieken) in zowel elektronische als papieren formulieren.
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Cystic fibrosis zoals gediagnosticeerd door OFWEL Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) mutatie bij genotypering OF Positieve zweettest (chloride ≥60 mmol/l na pilocarpine-iontoforese) EN Klinische kenmerken in overeenstemming met een diagnose van cystic fibrosis
- Klinisch stabiel gedurende ten minste 4 weken zonder intramurale of poliklinische behandeling voor een infectieve exacerbatie - inclusief antibiotica (anders dan langdurige profylactische therapie) of steroïden
Uitsluitingscriteria:
- Actieve zwangerschap of <12 maanden na de bevalling
- Klinisch onstabiele patiënten
- Patiënten die langdurig steroïden gebruiken
- Patiënten met bekende gastroparese of eerdere operaties aan het maagdarmkanaal (inclusief vagotomie)
- Geschiedenis van orgaantransplantatie of geplande orgaantransplantatie in afwachting
- Niet-CF-gerelateerde diabetes (bijv. diabetes mellitus type 1 of 2)
- Actieve maligniteit
- Klinisch significante stoornissen in hematologische of biochemische indices
- Klinische symptomen van malabsorptie (frequente stoelgang/passeren van onverteerd voedsel of steatorroe)
- Bekende moeilijke veneuze toegang
- Gebruik van galzuurbindende harsen in de afgelopen 4 weken
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Taaislijmziekte
Volwassen patiënten met bevestigde cystische fibrose die klinisch stabiel zijn. Interventies: Orale glucosetolerantietest (75 g 2 uur) Gemodificeerde orale glucosetolerantietest (50 g 4 uur) Gematchte isoglycemische klem Hyperglykemische klem met gelijktijdige GLP-1-infusie Hyperglykemische klem met gelijktijdige GIP-infusie Hyperglykemische klem met placebo-infusie Vloeibare maaltijdtest (koolhydraatrijk ) Continue glucosemonitoring |
Een standaard orale glucosetolerantietest van 2 uur waarbij nuchtere patiënten (10 uur 's nachts) een glucose-oplossing van 75 g consumeren en gedurende 2 uur tot elke 30 minuten glucosewaarden laten registreren
Andere namen:
Een 4 uur durende versie van de orale glucosetolerantietest waarbij nuchtere patiënten (10 uur 's nachts) een 50 g glucose-oplossing consumeren en de glucosespiegels tot elke 5 minuten laten registreren, evenals pancreas- en incretineresponsen op 10 vaste tijdstippen.
Andere namen:
Er wordt een glucosedruppel toegediend met een variabel tarief dat de bloedglucosewaarden van de individuele proefpersoon recreëert die zijn verkregen tijdens hun 4 uur durende gewijzigde orale glucosetolerantietest.
Deze test zal daarom 4 uur duren en opnieuw zullen proefpersonen op het moment van de test nuchter zijn (10 uur 's nachts).
Dezelfde bloedtesten worden uitgevoerd op dezelfde tijdstippen als de gewijzigde glucosetolerantietest
Andere namen:
Een intraveneus glucose-infuus wordt toegediend met een snelheid die de bloedglucose op een niveau van 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) houdt (hyperglycemische klem).
Na 60 minuten wordt een infusie van GLP-1 gestart met een snelheid van 0,25 pmol/kg/min gedurende 60 minuten en vervolgens voortgezet met een snelheid van 1,2 pmol/kg/min gedurende nog eens 60 minuten.
Proefpersonen zullen blind zijn voor het infuus dat ze krijgen.
Andere namen:
Een intraveneus glucose-infuus wordt toegediend met een snelheid die de bloedglucose op een niveau van 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) houdt (hyperglycemische klem).
Na 60 minuten wordt een infusie van GIP gestart met een snelheid van 1 pmol/kg/min gedurende 60 minuten en daarna voortgezet met een snelheid van 4 pmol/kg/min gedurende nog eens 60 minuten.
Proefpersonen zullen blind zijn voor het infuus dat ze krijgen.
Andere namen:
Een intraveneus glucose-infuus wordt toegediend met een snelheid die de bloedglucose op een niveau van 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) houdt (hyperglycemische klem). Na 60 minuten wordt een infuus van normale zoutoplossing gestart als een placebo-infuus. Het wordt met een zodanige snelheid toegediend dat het totale vloeistofvolume vergelijkbaar is met het volume dat wordt toegediend tijdens de andere twee hyperglycemische kleminterventies. Proefpersonen zullen blind zijn voor het infuus dat ze krijgen.
Andere namen:
Een gestandaardiseerde vloeibare maaltijd (rijk aan koolhydraten) met ongeveer 500 kcal zou worden toegediend aan patiënten die 's nachts (10 uur) hadden gevast.
Gedurende de volgende 4 uur zou er op 10 vaste tijdstippen bloed worden afgenomen om kenmerken van de incretinerespons op dit type maaltijd te meten.
Een gestandaardiseerde vloeibare maaltijd (vetrijk) met ongeveer 500 kcal zou worden toegediend aan patiënten die 's nachts (10 uur) hadden gevast.
Gedurende de volgende 4 uur zou er op 10 vaste tijdstippen bloed worden afgenomen om kenmerken van de incretinerespons op dit type maaltijd te meten.
Een gestandaardiseerde vloeibare maaltijd (gemengd) met ongeveer 500 kcal zou worden toegediend aan patiënten die 's nachts (10 uur) hadden gevast.
Gedurende de volgende 4 uur zou er op 10 vaste tijdstippen bloed worden afgenomen om kenmerken van de incretinerespons op dit type maaltijd te meten.
Continue glucosemonitoring houdt in dat u gedurende drie dagen een klein draagbaar apparaatje draagt, meestal op de bovenarm.
Het apparaat gebruikt een kleine plastic buis om het glucosegehalte van interstitiële vloeistof te registreren en verzendt deze informatie elke minuut draadloos naar een basiseenheid om een zeer nauwkeurige schatting van de gemiddelde bloedsuikerspiegel te bepalen.
Andere namen:
|
|
Controles
Volwassen niet-CF-proefpersonen die qua leeftijd en body mass index overeenkwamen met een normale glucosetolerantie. Orale glucosetolerantietest (75 g 2 uur) Gewijzigde orale glucosetolerantietest (50 g 4 uur) Gematchte isoglycemische klem Hyperglykemische klem met gelijktijdige GLP-1-infusie Hyperglykemische klem met gelijktijdige GIP-infusie Hyperglykemische klem met placebo-infusie Vloeibare maaltijdtest (koolhydraatrijk ) |
Een standaard orale glucosetolerantietest van 2 uur waarbij nuchtere patiënten (10 uur 's nachts) een glucose-oplossing van 75 g consumeren en gedurende 2 uur tot elke 30 minuten glucosewaarden laten registreren
Andere namen:
Een 4 uur durende versie van de orale glucosetolerantietest waarbij nuchtere patiënten (10 uur 's nachts) een 50 g glucose-oplossing consumeren en de glucosespiegels tot elke 5 minuten laten registreren, evenals pancreas- en incretineresponsen op 10 vaste tijdstippen.
Andere namen:
Er wordt een glucosedruppel toegediend met een variabel tarief dat de bloedglucosewaarden van de individuele proefpersoon recreëert die zijn verkregen tijdens hun 4 uur durende gewijzigde orale glucosetolerantietest.
Deze test zal daarom 4 uur duren en opnieuw zullen proefpersonen op het moment van de test nuchter zijn (10 uur 's nachts).
Dezelfde bloedtesten worden uitgevoerd op dezelfde tijdstippen als de gewijzigde glucosetolerantietest
Andere namen:
Een intraveneus glucose-infuus wordt toegediend met een snelheid die de bloedglucose op een niveau van 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) houdt (hyperglycemische klem).
Na 60 minuten wordt een infusie van GLP-1 gestart met een snelheid van 0,25 pmol/kg/min gedurende 60 minuten en vervolgens voortgezet met een snelheid van 1,2 pmol/kg/min gedurende nog eens 60 minuten.
Proefpersonen zullen blind zijn voor het infuus dat ze krijgen.
Andere namen:
Een intraveneus glucose-infuus wordt toegediend met een snelheid die de bloedglucose op een niveau van 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) houdt (hyperglycemische klem).
Na 60 minuten wordt een infusie van GIP gestart met een snelheid van 1 pmol/kg/min gedurende 60 minuten en daarna voortgezet met een snelheid van 4 pmol/kg/min gedurende nog eens 60 minuten.
Proefpersonen zullen blind zijn voor het infuus dat ze krijgen.
Andere namen:
Een intraveneus glucose-infuus wordt toegediend met een snelheid die de bloedglucose op een niveau van 180-216 mg/dl (10-12 mmol/l) houdt (hyperglycemische klem). Na 60 minuten wordt een infuus van normale zoutoplossing gestart als een placebo-infuus. Het wordt met een zodanige snelheid toegediend dat het totale vloeistofvolume vergelijkbaar is met het volume dat wordt toegediend tijdens de andere twee hyperglycemische kleminterventies. Proefpersonen zullen blind zijn voor het infuus dat ze krijgen.
Andere namen:
Een gestandaardiseerde vloeibare maaltijd (rijk aan koolhydraten) met ongeveer 500 kcal zou worden toegediend aan patiënten die 's nachts (10 uur) hadden gevast.
Gedurende de volgende 4 uur zou er op 10 vaste tijdstippen bloed worden afgenomen om kenmerken van de incretinerespons op dit type maaltijd te meten.
Een gestandaardiseerde vloeibare maaltijd (vetrijk) met ongeveer 500 kcal zou worden toegediend aan patiënten die 's nachts (10 uur) hadden gevast.
Gedurende de volgende 4 uur zou er op 10 vaste tijdstippen bloed worden afgenomen om kenmerken van de incretinerespons op dit type maaltijd te meten.
Een gestandaardiseerde vloeibare maaltijd (gemengd) met ongeveer 500 kcal zou worden toegediend aan patiënten die 's nachts (10 uur) hadden gevast.
Gedurende de volgende 4 uur zou er op 10 vaste tijdstippen bloed worden afgenomen om kenmerken van de incretinerespons op dit type maaltijd te meten.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Area Under Curve (AUC) van insuline- en C-peptidesecretie tijdens een overeenkomende isoglycemische klem
Tijdsspanne: 4 uur
|
Verschillen in insuline- en C-peptide-secretie worden gemeten gedurende een periode van 4 uur na een orale glucosetolerantietest en vervolgens afzonderlijk over dezelfde periode tijdens een overeenkomende isoglycemische glucose-infusie (waarmee de glucosewaarden worden nagebootst die zijn verkregen tijdens de orale glucosetolerantietest ).
Het verschil in deze waarden kan volledig worden toegeschreven aan de werking van incretinehormonen.
|
4 uur
|
|
Volume van intraveneuze glucose vereist om een hyperglycemische klem op 180-216 mg/dL te houden
Tijdsspanne: 3 uur
|
Een hyperglycemische klem gebruikt een intraveneus glucose-infuus om de bloedsuikerspiegel op een bepaald niveau te houden.
We zullen een dergelijke techniek gebruiken om de bloedsuikerspiegel gedurende een uur vast te stellen op 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) en vervolgens een incretinehormoon (GLP-1/GIP) of een placebo (natriumchloride) toe te dienen voor nog een uur. twee uur.
Het overtollige volume intraveneuze glucose dat nodig is tijdens de laatste twee uur van de test (vergeleken met de eerste) stelt ons in staat om te berekenen welk effect de incretinehormonen hebben op de alvleesklier bij patiënten met Cystic Fibrosis.
|
3 uur
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Serum DPP-4-niveaus
Tijdsspanne: 0 minuten
|
We zullen serum-DPP-4-spiegels op 2 verschillende gelegenheden meten in zowel CF- als controlegroepen om vast te stellen of er tussen de groepen verschillen zijn in hoe snel de incretinehormonen worden gedeactiveerd
|
0 minuten
|
|
AUC incretine hormoonspiegels (GLP-1/GIP)
Tijdsspanne: 4 uur
|
De incretinehormoonspiegels (GLP-1/GIP) zullen worden gemeten als reactie op een orale glucosetolerantietest, een intraveneus isoglycemisch glucose-infuus en als reactie op gestandaardiseerde maaltijden van verschillende samenstelling (vetrijk, koolhydraatrijk & gemengd).
|
4 uur
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Gareth H Jones, MBChB, Liverpool Heart and Chest Hospital
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Milla CE, Warwick WJ, Moran A. Trends in pulmonary function in patients with cystic fibrosis correlate with the degree of glucose intolerance at baseline. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Sep;162(3 Pt 1):891-5. doi: 10.1164/ajrccm.162.3.9904075.
- Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52. doi: 10.1007/BF02427280.
- Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993 Jan;91(1):301-7. doi: 10.1172/JCI116186.
- Hameed S, Morton JR, Jaffe A, Field PI, Belessis Y, Yoong T, Katz T, Verge CF. Early glucose abnormalities in cystic fibrosis are preceded by poor weight gain. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):221-6. doi: 10.2337/dc09-1492. Epub 2009 Nov 12.
- Mohan K, Miller H, Dyce P, Grainger R, Hughes R, Vora J, Ledson M, Walshaw M. Mechanisms of glucose intolerance in cystic fibrosis. Diabet Med. 2009 Jun;26(6):582-8. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02738.x.
- Dobson L, Sheldon CD, Hattersley AT. Validation of interstitial fluid continuous glucose monitoring in cystic fibrosis. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1940-1. doi: 10.2337/diacare.26.6.1940-a. No abstract available.
- Costa M, Potvin S, Hammana I, Malet A, Berthiaume Y, Jeanneret A, Lavoie A, Levesque R, Perrier J, Poisson D, Karelis AD, Chiasson JL, Rabasa-Lhoret R. Increased glucose excursion in cystic fibrosis and its association with a worse clinical status. J Cyst Fibros. 2007 Nov 30;6(6):376-83. doi: 10.1016/j.jcf.2007.02.005. Epub 2007 Apr 3.
- Hillman M, Eriksson L, Mared L, Helgesson K, Landin-Olsson M. Reduced levels of active GLP-1 in patients with cystic fibrosis with and without diabetes mellitus. J Cyst Fibros. 2012 Mar;11(2):144-9. doi: 10.1016/j.jcf.2011.11.001. Epub 2011 Dec 3.
- Anzeneder L, Kircher F, Feghelm N, Fischer R, Seissler J. Kinetics of insulin secretion and glucose intolerance in adult patients with cystic fibrosis. Horm Metab Res. 2011 May;43(5):355-60. doi: 10.1055/s-0031-1275270. Epub 2011 Mar 29.
- Lanng S, Thorsteinsson B, Roder ME, Orskov C, Holst JJ, Nerup J, Koch C. Pancreas and gut hormone responses to oral glucose and intravenous glucagon in cystic fibrosis patients with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Acta Endocrinol (Copenh). 1993 Mar;128(3):207-14. doi: 10.1530/acta.0.1280207.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Pathologische processen
- Ziekten van de luchtwegen
- Longziekten
- Baby, pasgeborene, ziekten
- Genetische ziekten, aangeboren
- Alvleesklier Ziekten
- Fibrose
- Taaislijmziekte
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Gastro-intestinale middelen
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Incretines
- Glucagon
- Maagremmend polypeptide
- Glucagon-achtig peptide 1
Andere studie-ID-nummers
- 1004
- 2013-003758-26 (EUDRACT_NUMBER)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .