Investigando o efeito da incretina na fibrose cística (IECF)
A maioria dos pacientes com fibrose cística (FC) geralmente vive até a idade adulta, o que significa que eles estão progressivamente acumulando danos às células secretoras de insulina dentro do pâncreas. Isso explica por que a maioria dos pacientes adultos tem algum grau de regulação anormal do açúcar e as taxas de diabetes aumentam significativamente com a idade. O diabetes relacionado à FC é categoricamente diferente de outros tipos de diabetes e seu desenvolvimento é sério, pois anuncia um declínio mais rápido da função pulmonar e uma expectativa de vida reduzida.
A marca registrada do manuseio anormal do açúcar na FC são os altos níveis de glicose após as refeições, pois o pâncreas danificado responde de forma anormalmente lenta. Mais de 70% da resposta inicial de um pâncreas saudável é induzida, não apenas pela glicose, mas por hormônios liberados pelo intestino conhecidos como incretinas. Queremos estabelecer se as incretinas são importantes no controle do açúcar no sangue na FC, já que drogas específicas que aumentam seu efeito já estão disponíveis.
A hipótese do estudo é que o sistema incretina funcionará normalmente em pacientes com Fibrose Cística. Para mostrar isso, mediremos o quanto a secreção de insulina depende dos hormônios incretina em pacientes com FC, comparando os níveis após um teste de bebida açucarada e, em seguida, um teste de gotejamento de glicose intravenosa (executado em uma taxa que imita os níveis de açúcar no sangue obtidos durante o primeiro teste para faça uma comparação justa) - como as incretinas só serão produzidas no primeiro teste, quando o açúcar passar pelo intestino, qualquer insulina extra produzida será devido a esses hormônios. Para detectar a resistência aos hormônios incretina, mediremos separadamente as respostas às infusões diretas dos próprios hormônios. Exploraremos quais componentes das refeições causam a liberação do hormônio incretina da parede intestinal, medindo os níveis sanguíneos após o consumo de diferentes tipos de refeições. Por fim, mediremos os níveis da enzima que degrada os hormônios incretina (DPP-4) para saber se eles são desativados mais rapidamente em pessoas com FC. Ao descrever o sistema de incretina na FC, melhoraremos consideravelmente nossa compreensão dessa importante condição, além de potencialmente destacar novas maneiras de tratá-la.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
- Medicamento: Teste oral de tolerância à glicose (75g 2 horas)
- Medicamento: Teste Oral Modificado de Tolerância à Glicose (50g 4 horas)
- Medicamento: Braçadeira isoglicêmica compatível
- Medicamento: Pinça hiperglicêmica com infusão concomitante de GLP-1
- Medicamento: Pinça hiperglicêmica com infusão concomitante de GIP
- Medicamento: Pinça hiperglicêmica com infusão de placebo
- Outro: Teste de Refeição Líquida (Rica em Carboidratos)
- Outro: Teste de refeição líquida (rica em gordura)
- Outro: Teste de Refeição Líquida (Mista)
- Dispositivo: Monitoramento Contínuo de Glicose
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Liverpool, Reino Unido, L14 3PE
- Liverpool Heart and Chest Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
A Coorte de CF será recrutada da população de pacientes atendidos no Serviço de CF para Adultos no Liverpool Heart & Chest Hospital, Liverpool, Reino Unido
O grupo de controle será convidado a participar do público em geral. Anunciaremos nosso estudo por meio do Liverpool Heart & Chest Hospital e também por meio de cirurgias de GP (clínicas de atendimento primário) em formulários eletrônicos e em papel.
Descrição
Critério de inclusão:
- Fibrose cística diagnosticada por mutação do regulador de condutância transmembrana (CFTR) da fibrose cística na genotipagem OU teste de suor positivo (cloreto ≥60mmol/L após iontoforese de pilocarpina) E características clínicas de acordo com o diagnóstico de fibrose cística
- Clinicamente estável por pelo menos 4 semanas sem internação ou tratamento ambulatorial para uma exacerbação infecciosa - incluindo antibióticos (exceto terapia profilática de longo prazo) ou esteróides
Critério de exclusão:
- Gravidez ativa ou <12 meses pós-parto
- Pacientes clinicamente instáveis
- Pacientes em uso prolongado de esteroides
- Pacientes com gastroparesia conhecida ou cirurgia prévia do trato gastrointestinal (incluindo vagotomia)
- Histórico de transplante de órgão ou transplante de órgão planejado aguardado
- Diabetes não relacionada à FC (por exemplo, Diabetes mellitus tipo 1 ou 2)
- Malignidade ativa
- Alterações clinicamente significativas nos índices hematológicos ou bioquímicos
- Sintomas clínicos de má absorção (movimentos intestinais frequentes/eliminação de alimentos não digeridos ou esteatorreia)
- Acesso venoso difícil conhecido
- Uso de sequestrantes de ácidos biliares nas últimas 4 semanas
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Fibrose cística
Pacientes adultos com fibrose cística confirmada clinicamente estáveis. Intervenções: Teste oral de tolerância à glicose (75g 2 horas) Teste oral modificado de tolerância à glicose (50g 4 horas) Pinça isoglicêmica compatível Pinça hiperglicêmica com infusão concomitante de GLP-1 Pinça hiperglicêmica com infusão concomitante de GIP Pinça hiperglicêmica com infusão de placebo Teste de refeição líquida (rica em carboidratos) ) Monitoramento Contínuo de Glicose |
Um teste oral padrão de tolerância à glicose de 2 horas, no qual pacientes em jejum (10 horas durante a noite) consomem uma solução de 75 g de glicose e registram os níveis de glicose a cada 30 minutos por 2 horas
Outros nomes:
Uma versão de 4 horas do teste oral de tolerância à glicose, em que pacientes em jejum (10 horas durante a noite) consomem 50 g de solução de glicose e registram os níveis de glicose a cada 5 minutos, bem como as respostas pancreáticas e incretinas em 10 pontos de tempo fixos.
Outros nomes:
Um gotejamento de glicose será infundido a uma taxa variável que recria os valores de glicose no sangue dos sujeitos individuais obtidos durante seu teste oral modificado de tolerância à glicose de 4 horas.
Este teste, portanto, durará 4 horas e, novamente, os indivíduos estarão em jejum (10 horas durante a noite) no momento do teste.
Os mesmos exames de sangue serão realizados nos mesmos momentos que o teste de tolerância à glicose modificado
Outros nomes:
Uma infusão intravenosa de glicose será infundida a uma taxa que mantenha a glicose no sangue em um nível de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (grampo hiperglicêmico).
Após 60 minutos, uma infusão de GLP-1 será iniciada a uma taxa de 0,25 pmol/kg/min por 60 minutos e depois continuada a uma taxa de 1,2 pmol/kg/min por mais 60 minutos.
Os indivíduos ficarão cegos para a infusão que estão recebendo.
Outros nomes:
Uma infusão intravenosa de glicose será infundida a uma taxa que mantenha a glicose no sangue em um nível de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (grampo hiperglicêmico).
Após 60 minutos, uma infusão de GIP será iniciada a uma taxa de 1 pmol/kg/min por 60 minutos e depois continuada a uma taxa de 4 pmol/kg/min por mais 60 minutos.
Os indivíduos ficarão cegos para a infusão que estão recebendo.
Outros nomes:
Uma infusão intravenosa de glicose será infundida a uma taxa que mantenha a glicose no sangue em um nível de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (grampo hiperglicêmico). Após 60 minutos, uma infusão de solução salina normal será iniciada como uma infusão de placebo. Ele será infundido a uma taxa de modo que o volume total de fluido seja semelhante ao infundido durante as outras duas intervenções de clamp hiperglicêmico. Os indivíduos ficarão cegos para a infusão que estão recebendo.
Outros nomes:
Uma refeição líquida padronizada (rica em carboidratos) contendo aproximadamente 500kcal seria administrada a pacientes que tivessem jejuado durante a noite (10h).
Durante as próximas 4 horas, amostras de sangue seriam coletadas em 10 pontos de tempo fixos para medir as características da resposta incretina a este tipo de refeição.
Uma refeição líquida padronizada (rica em gordura) contendo aproximadamente 500kcal seria administrada a pacientes que tivessem jejuado durante a noite (10h).
Durante as próximas 4 horas, amostras de sangue seriam coletadas em 10 pontos de tempo fixos para medir as características da resposta incretina a este tipo de refeição.
Uma refeição líquida padronizada (mista) contendo aproximadamente 500kcal seria administrada aos pacientes que estivessem em jejum noturno (10h).
Durante as próximas 4 horas, amostras de sangue seriam coletadas em 10 pontos de tempo fixos para medir as características da resposta incretina a este tipo de refeição.
O monitoramento contínuo da glicose envolve o uso de um pequeno dispositivo portátil, geralmente no braço, por um período de três dias.
O dispositivo usa um pequeno tubo de plástico para registrar o nível de glicose do líquido intersticial e a cada minuto transmite sem fio essas informações para uma unidade de base para permitir uma estimativa muito precisa do controle médio de açúcar no sangue a ser definido.
Outros nomes:
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Controles
Indivíduos adultos sem FC pareados por idade e índice de massa corporal com tolerância normal à glicose. Teste oral de tolerância à glicose (75g 2 horas) Teste oral modificado de tolerância à glicose (50g 4 horas) Pinça isoglicêmica combinada Pinça hiperglicêmica com infusão concomitante de GLP-1 Pinça hiperglicêmica com infusão concomitante de GIP Pinça hiperglicêmica com infusão de placebo Teste de refeição líquida (rica em carboidratos) ) |
Um teste oral padrão de tolerância à glicose de 2 horas, no qual pacientes em jejum (10 horas durante a noite) consomem uma solução de 75 g de glicose e registram os níveis de glicose a cada 30 minutos por 2 horas
Outros nomes:
Uma versão de 4 horas do teste oral de tolerância à glicose, em que pacientes em jejum (10 horas durante a noite) consomem 50 g de solução de glicose e registram os níveis de glicose a cada 5 minutos, bem como as respostas pancreáticas e incretinas em 10 pontos de tempo fixos.
Outros nomes:
Um gotejamento de glicose será infundido a uma taxa variável que recria os valores de glicose no sangue dos sujeitos individuais obtidos durante seu teste oral modificado de tolerância à glicose de 4 horas.
Este teste, portanto, durará 4 horas e, novamente, os indivíduos estarão em jejum (10 horas durante a noite) no momento do teste.
Os mesmos exames de sangue serão realizados nos mesmos momentos que o teste de tolerância à glicose modificado
Outros nomes:
Uma infusão intravenosa de glicose será infundida a uma taxa que mantenha a glicose no sangue em um nível de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (grampo hiperglicêmico).
Após 60 minutos, uma infusão de GLP-1 será iniciada a uma taxa de 0,25 pmol/kg/min por 60 minutos e depois continuada a uma taxa de 1,2 pmol/kg/min por mais 60 minutos.
Os indivíduos ficarão cegos para a infusão que estão recebendo.
Outros nomes:
Uma infusão intravenosa de glicose será infundida a uma taxa que mantenha a glicose no sangue em um nível de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (grampo hiperglicêmico).
Após 60 minutos, uma infusão de GIP será iniciada a uma taxa de 1 pmol/kg/min por 60 minutos e depois continuada a uma taxa de 4 pmol/kg/min por mais 60 minutos.
Os indivíduos ficarão cegos para a infusão que estão recebendo.
Outros nomes:
Uma infusão intravenosa de glicose será infundida a uma taxa que mantenha a glicose no sangue em um nível de 180-216 mg/dL (10-12 mmol/l) (grampo hiperglicêmico). Após 60 minutos, uma infusão de solução salina normal será iniciada como uma infusão de placebo. Ele será infundido a uma taxa de modo que o volume total de fluido seja semelhante ao infundido durante as outras duas intervenções de clamp hiperglicêmico. Os indivíduos ficarão cegos para a infusão que estão recebendo.
Outros nomes:
Uma refeição líquida padronizada (rica em carboidratos) contendo aproximadamente 500kcal seria administrada a pacientes que tivessem jejuado durante a noite (10h).
Durante as próximas 4 horas, amostras de sangue seriam coletadas em 10 pontos de tempo fixos para medir as características da resposta incretina a este tipo de refeição.
Uma refeição líquida padronizada (rica em gordura) contendo aproximadamente 500kcal seria administrada a pacientes que tivessem jejuado durante a noite (10h).
Durante as próximas 4 horas, amostras de sangue seriam coletadas em 10 pontos de tempo fixos para medir as características da resposta incretina a este tipo de refeição.
Uma refeição líquida padronizada (mista) contendo aproximadamente 500kcal seria administrada aos pacientes que estivessem em jejum noturno (10h).
Durante as próximas 4 horas, amostras de sangue seriam coletadas em 10 pontos de tempo fixos para medir as características da resposta incretina a este tipo de refeição.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Área sob a curva (AUC) da secreção de insulina e peptídeo C durante um grampo isoglicêmico combinado
Prazo: 4 horas
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As diferenças na secreção de insulina e peptídeo C serão medidas durante um período de 4 horas após um teste oral de tolerância à glicose e, em seguida, separadamente durante o mesmo período durante uma infusão de glicose isoglicêmica correspondente (que recriará os valores de glicose obtidos durante o teste oral de tolerância à glicose ).
A diferença nesses valores pode ser totalmente atribuída ao efeito dos hormônios incretina.
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4 horas
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Volume de glicose intravenosa necessário para manter um clamp hiperglicêmico em 180-216mg/dL
Prazo: 3 horas
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Um grampo hiperglicêmico usa uma infusão intravenosa de glicose para fixar o açúcar no sangue em um determinado nível.
Usaremos essa técnica para fixar os níveis de açúcar no sangue em 180-216mg/dL (10-12 mmol/l) por uma hora e depois infundir um hormônio incretina (GLP-1/GIP) ou placebo (cloreto de sódio) por mais duas horas.
O excesso de volume de glicose intravenosa necessário durante as últimas duas horas do teste (em comparação com a primeira) nos permitirá calcular qual é o efeito dos hormônios incretina sobre o pâncreas em pacientes com Fibrose Cística
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3 horas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Níveis séricos de DPP-4
Prazo: 0 minutos
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Mediremos os níveis séricos de DPP-4 em 2 ocasiões separadas nos grupos CF e controle para estabelecer se há alguma diferença na rapidez com que os hormônios incretina são desativados entre os grupos
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0 minutos
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Níveis de hormônio incretina AUC (GLP-1/GIP)
Prazo: 4 horas
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Os níveis de hormônio incretina (GLP-1/GIP) serão medidos em resposta a um teste oral de tolerância à glicose, uma infusão intravenosa de glicose isoglicêmica, bem como em resposta a refeições padronizadas de diferentes composições (ricas em gordura, ricas em carboidratos e mistas).
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4 horas
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Gareth H Jones, MBChB, Liverpool Heart and Chest Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Milla CE, Warwick WJ, Moran A. Trends in pulmonary function in patients with cystic fibrosis correlate with the degree of glucose intolerance at baseline. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Sep;162(3 Pt 1):891-5. doi: 10.1164/ajrccm.162.3.9904075.
- Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986 Jan;29(1):46-52. doi: 10.1007/BF02427280.
- Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993 Jan;91(1):301-7. doi: 10.1172/JCI116186.
- Hameed S, Morton JR, Jaffe A, Field PI, Belessis Y, Yoong T, Katz T, Verge CF. Early glucose abnormalities in cystic fibrosis are preceded by poor weight gain. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):221-6. doi: 10.2337/dc09-1492. Epub 2009 Nov 12.
- Mohan K, Miller H, Dyce P, Grainger R, Hughes R, Vora J, Ledson M, Walshaw M. Mechanisms of glucose intolerance in cystic fibrosis. Diabet Med. 2009 Jun;26(6):582-8. doi: 10.1111/j.1464-5491.2009.02738.x.
- Dobson L, Sheldon CD, Hattersley AT. Validation of interstitial fluid continuous glucose monitoring in cystic fibrosis. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1940-1. doi: 10.2337/diacare.26.6.1940-a. No abstract available.
- Costa M, Potvin S, Hammana I, Malet A, Berthiaume Y, Jeanneret A, Lavoie A, Levesque R, Perrier J, Poisson D, Karelis AD, Chiasson JL, Rabasa-Lhoret R. Increased glucose excursion in cystic fibrosis and its association with a worse clinical status. J Cyst Fibros. 2007 Nov 30;6(6):376-83. doi: 10.1016/j.jcf.2007.02.005. Epub 2007 Apr 3.
- Hillman M, Eriksson L, Mared L, Helgesson K, Landin-Olsson M. Reduced levels of active GLP-1 in patients with cystic fibrosis with and without diabetes mellitus. J Cyst Fibros. 2012 Mar;11(2):144-9. doi: 10.1016/j.jcf.2011.11.001. Epub 2011 Dec 3.
- Anzeneder L, Kircher F, Feghelm N, Fischer R, Seissler J. Kinetics of insulin secretion and glucose intolerance in adult patients with cystic fibrosis. Horm Metab Res. 2011 May;43(5):355-60. doi: 10.1055/s-0031-1275270. Epub 2011 Mar 29.
- Lanng S, Thorsteinsson B, Roder ME, Orskov C, Holst JJ, Nerup J, Koch C. Pancreas and gut hormone responses to oral glucose and intravenous glucagon in cystic fibrosis patients with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Acta Endocrinol (Copenh). 1993 Mar;128(3):207-14. doi: 10.1530/acta.0.1280207.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Processos Patológicos
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças pancreáticas
- Fibrose
- Fibrose cística
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes gastrointestinais
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Incretinas
- Glucagon
- Polipeptídeo Inibidor Gástrico
- Peptídeo 1 semelhante ao glucagon
Outros números de identificação do estudo
- 1004
- 2013-003758-26 (EUDRACT_NUMBER)
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