Vyvolává funkce zesíleného transportéru glutamátu antidepresivní účinky u lidí s velkou depresí?

Pozadí:

- Nejméně jedna třetina jedinců s velkou depresivní poruchou (MDD) zůstává po podání aktuálně dostupných antidepresiv na léčbu refrakterní, což zdůrazňuje naléhavou potřebu nových antidepresivních terapií. Z nových farmakoterapeutických strategií, které se snaží rychle zmírnit symptomy deprese, se jako slibné potenciální cíle ukázaly glutamátergní modulátory. Tato studie se snažila prozkoumat diazoxid aktivátor draslíkového kanálu (KATP) jako možnou léčbu MDD. Diazoxid zvyšuje vychytávání glutamátu ze synaptické štěrbiny aktivací kanálu KATP k chronickému zvýšení exprese systému přenašeče excitačních aminokyselin (EAAT)-2 v gliových buňkách. Diazoxid je schválen FDA pro léčbu hypoglykémie vyvolané sulfonylmočovinou, hypoglykémie způsobené hyperinzulinémií a hypertenze.

Cíle:

- Zhodnotit schopnost diazoxidu, aktivátoru draslíkových kanálů, zlepšit celkovou depresivní symptomatologii u pacientů s MDD rezistentním na léčbu, kteří v současné době prožívají velkou depresivní epizodu. Účinnost třítýdenní kúry diazoxidu bude porovnána s třítýdenním podáváním placeba. MADRS bude sloužit jako hlavní výstupní měřítko

Způsobilost:

- Dospělí ve věku 18 až 65 let s MDD, kteří jsou v současné době v depresi bez psychotických rysů.

Design:

• Fáze studie I (den -28 až 0):

  -- Vyšetřování a snižování medikace (dny -28 až -14): Před udělením souhlasu s touto studií budou subjekty podrobeny screeningu sestávajícímu z laboratorních testů, psychiatrické a lékařské anamnézy a psychiatrických a fyzikálních vyšetření podle protokolu 01-M- 0254, "Hodnocení pacientů s poruchami nálady a úzkostnými poruchami a zdravých dobrovolníků". Po souhlasu s touto studií bude pacientům vysazena léčba. Povolené a nepovolené léky jsou uvedeny v příloze 1. Pacienti budou upozorněni, aby hlásili všechny léky, volně prodejné produkty a další látky vyšetřovatelům, aby mohli provést screening, aby se vyhnuli interakcím, které by mohly učinit účast nebezpečnou nebo by mohly zkreslit výsledky výzkumu. Očekává se, že pacienti splní všechna kritéria pro zařazení a vyloučení, než bude léčba omezena (což obvykle trvá 1–2 týdny). Subjekty, které neužívají léky, vstoupí přímo do období bez drog. Všichni účastníci musí mít skóre ≥20 na MADRS při screeningu a základní linii I. fáze studie. Subjekty, které nebudou mít skóre ≥20 na MADRS do konce I. fáze studie, budou vyloučeny a dostanou standardní léčbu.

• Období bez drog (den -14 až den 0):

  -- Subjekty zahájí 2týdenní období bez léku před podáním diazoxidu nebo placeba.

• Fáze studie II (den 0 až 56):

  • V této fázi studie budou subjekty slepě randomizovány tak, aby dostávaly buď diazoxid 200-400 mg/den (podle BID) nebo placebo podávané denně ústy po dobu tří týdnů. Všichni pacienti kromě těch, kteří mají 50% nebo větší pokles MADRS od výchozí hodnoty na konci prvního bodu křížení, přejdou. Aby se předešlo přenosovým účinkům mezi různými testovacími sezeními, bude interval 14–21 dní, dokud nebude odpověď na testovací relaci 1. Subjekty budou poté slepě převedeny na druhou experimentální podmínku (buď diazoxid nebo placebo) pro další tři týdny. Všechny subjekty, které přeruší studii nebo které dokončí fázi II studie, pak obdrží buď klinickou léčbu, nebo příležitost zúčastnit se jiného výzkumného protokolu. Pacienti udržující odezvu na léčebný stav 1 po dvou týdnech dostanou další týdenní vymývání, než budou převedeni na stav 2. Celková doba trvání studie je přibližně 11-13 týdnů. Doba trvání fáze I studie včetně 14denního období bez léku je přibližně 4 týdny. Fáze II studie trvá 8-9 týdnů. Celková doba trvání studie je tedy přibližně 11-13 týdnů, s výjimkou pacientů, kteří v době vstupu do studie nebyli medikováni, a proto nemusí podstupovat počáteční snižování medikace. Pacienti budou muset být hospitalizováni během celé studie. Absolvování bude povoleno, pokud je subjekt klinicky stabilní a absolvování nebude narušovat postupy studie nebo jednotky.